Ataxie de Friedreich marquée au Fer


A. Munnich, Pr. Département de génétique et unité de recherche sur les handicaps génétiques de l'enfant. INSERM, PARIS Hôpital Necker, Enfants malades.

Le diagnostic d'ataxie cérébelleuse est clinique. Ce sont des chutes fréquentes, une démarche titubante qui alertent l'entourage d'un enfant ou d'un très jeune adolescent : puis son écriture devient hachée. Ces troubles de l'équilibre et de la marche ne s'accompagnent d'aucun fléchissement des performances intellectuelles. Signe important, il y a une abolition des réflexes ostéo-tendineux, à la différence des autres ataxies cérébelleuses. En effet, dans cette dégénérescence spino cérébelleuse, la neuropathie périphérique l'emporte sur le syndrome pyramidal.

Ce tableau, très évocateur d'une ataxie de Friedreich, doit être confirmé par un test génétique, rendu possible depuis l'identification du gène en cause par le groupe J.L. Mandel (Strasbourg). Conformément à la loi de bioéthique sur les caractéristiques génétiques des individus, ce test doit être demandé dans le cadre d'une consultation dédiée à cet effet et fait l'objet d'un consentement éclairé. Le gène en cause est celui de la fratrie: il comporte une expansion anormale de triplets GAA variant de 150 à 1000 triplets, (contre 7 à 25 chez les individus normaux) dans son premier intron (séquence intercalaire non codante). C'est actuellement, la seule maladie génétique connue pour laquelle la mutation instable se situe dans l'intron: elle entraîne une diminution quantitative du messager, d'où une perte de fonction de la frataxine

QUELLE EST L'EVOLUTION HABITUELLE DE CETTE AFFECTION ?

Vers l'âge de 4 ou 5 ans apparaissent les premiers signes, d'abord neurologiques puis cardiaques, liés à une cardiomyopathie. L'expression modérée de l'atteinte myocardique survient donc le plus souvent dans le contexte d'une ataxie spino-cérébelleuse. Très rarement, il arrive que le cœur parle en premier:  par exemple une hypertrophie cardiaque est révélée à l'échocardiographie d'un enfant ayant une bronchite.



QUE SAIT-ON AUJOURD'HUI DE SA PHYSIOPATHOLOGIE ?

C'est l'étude d'une biopsie endomyocardique effectuée chez une petite fille avant une myocardiopathie hypertrophique apparemment isolée (il est alors habituel d'effectuer une biopsie cardiaque, puisque 40 à 50% des cardiopathies hypertrophiques de l'enfant sont dues à des déficits de la chaîne respiratoire) qui nous a permis de comprendre la physiopathologie de l'ataxie de Friedreich. Nous avons découvert que cette enfant avait un déficit très rare en protéines fer-soufre dans la mitochondrie : ce n'est qu'ensuite que nous avons constaté l'ataxie cérébelleuse de cette enfant. Ce déficit en protéines fer-soufre dans la mitochondrie de la cellule, myocardite est spécifique dans l'ataxie de Friedreich.

La frataxine pourrait réguler négativement l'importance du fer dans la mitochondrie : elle agirait comme un bouchon empêchant le fer d'entrer dans la mitochondrie; en son absence, le fer s'accumulerait dans la mitochondrie. Or le fer intra-mitochondrial inter-agit avec l'oxygène: une réaction chimique qui obéit aux lois de Fenton aboutit à la production de radicaux libres. La formation d'ions superoxydes est très dangereuse pour les protéines mitochondriales, notamment pour quatre protéines fer-soufre, trois appartenant à la chaîne respiratoire et une l'aconitase, appartenant au cycle de Krebs. Ce déficit ne se retrouve que dans les cellules du système nerveux et dans le cœur, mais le muscle, les lymphocytes et les fibroblastes sont normaux.

*Puisqu'une accumulation de fer dans les mitochondries est en cause, pourquoi les traitements chélateurs du fer ne sont-ils pas efficaces, voire pourraient être dangereux ?

Nous avons montré dans des expériences in vitro que les traitements chélateurs du fer pouvaient être très toxiques, car il déplace le fer lié aux membranes. Devenu libre, ce fer ferreux agresse encore plus les protéines fer-soufre. Le fer ferreux est plus toxique que le fer ferrique.



COMMENT AGIT L'IDEBENONE ET QUELLE EFFICACITE PEUT-ON ATTENDRE ?

Puisque ce sont les radicaux libres qui agressent les protéines fer-soufre nous avons eu l'idée de traiter ces patients par un antioxydant. Parmi les antioxydants qui ont été étudiés, seule l'idébénone, une quinone à chaîne courte, qui traverse facilement les membranes plasmiques et mitochondriales, a montré une efficacité. Elle est capable de capter les radicaux libres, les ions superoxydes, de les évacuer vers la chaîne respiratoire par le complexe 3 avant qu'ils aient pu agresser les protéines fer soufre.

Cette quinone, commercialisée au Japon par les laboratoires Takeda pour traiter les troubles de mémoire du patient âgé sous le nom de Mnésis.

Pour être prescrite, elle doit donc faire l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) ou d'une autorisation dans le cadre d'un protocole hospitalier de recherche clinique (mis en place pour les enfants à l'hôpital Necker, pour les adultes à la Salpêtrière)

Un premier essai thérapeutique avec l'idébénone (5 mg. par kilo, trois fois par jour) chez trois enfants, suivi d'un autre essai clinique actuellement 15 patients, a montré une régression de l'hypertrophie myocardique en trois à 6 mois. L'hypertrophie myocardique s'améliore nettement: plus l'enfant est jeune, mieux il répond au traitement. Seul effet secondaire constaté à ce jour : un inconfort digestif durant les premiers jours du traitement.
Plus les enfants sont jeunes, plus on a l'impression, aux dires des patients, qu'un certain nombre de signes neurologiques subjectifs s'améliorent, le tremblement, l'asthénie, les troubles de la voix. Il semble que l'idébénone permette une stabilisation des troubles neurologiques chez les patients traités précocement, mais on manque encore de recul pour pouvoir l'affirmer.