Ataxies récessives :
Mise à jour médicale et scientifique


Par Michel Koenig, Strasbourg, France

Il y a peu de formes d'ataxies qui ont été identifiées jusqu'à présent. La forme la plus fréquente (en Europe et dans les populations d'origine européenne) est l'Ataxie de Friedreich, qui a été décrite en 1863 par Nicholaus Friedreich. La seconde forme la plus fréquente, l'ataxie télangiectasie, n'a pas été rapportée avant 1921, et fut complètement décrite seulement en 1945. D'autres formes d'ataxies récessives beaucoup plus rares n'ont été reconnues que beaucoup plus tard. Ces formes incluent la maladie de Refsum, l'abetalipoproteonomie, l'ataxie avec déficience en vitamine E (AVED), l'ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (RSACS ou ARSACS) et l'ataxie spinocérébelleuse infantile (IOSCA). Parmi ces ataxies, certaines sont plus fréquentes dans certaines parties du monde, comme l'AVED en Afrique du Nord, l'ARSACS au Québec, et l'IOSCA en Finlande. Cette localisation géographique a permis la reconnaissance et la localisation génétique (sur un chromosome). Toutes, sauf l'IOSCA, ont eu leur gène identifié au cours des cinq dernières années, le petit dernier étant l'ARSACS (Engert et al., 2000). Le gène de l'ARSACS code pour une grosse protéine de fonction inconnue. La plupart des patients du Québec ont la même mutation et le type de mutation des patients d'autres régions est présentement inconnu. À cause de la grosseur de la région codante du gène de l'ARCACS, la meilleure stratégie de diagnostic moléculaire des patients non québécois n'est pas encore claire. L'ataxie télangiectasie (AT) est dans une situation similaire, quoique le diagnostic de l'AT soit présentement effectué biochimiquement plutôt que moléculairement.

Plusieurs autres formes d'ataxies récessives rares ont été rapportées, mais elles seront plus clairement reconnues quand leur gène sera identifié, parce que cela nous permettra de comparer des patients ou des familles de différents pays qui ont des défauts génétiques similaires. Nous avons accompli ceci pour trois formes, grâce à une documentation précise de la consanguinité, qui est souvent trouvée chez les maladies récessives rares.

Les trois formes d'ataxies récessives sont l'ataxie avec apraxie oculomotrice (AOA, forme avec apparition tôt, vers cinq ans, étendue de 2 à 15 ans), l'ataxie avec alphafetoprotéine élevée et immunoglobuline élevée (apparition vers 20 ans) et l'ataxie avec problèmes auditifs et visuels (atrophie optique). Les descriptions génétiques et biochimiques des deux premières formes ont été publiées récemment (Barbot et al., 2001 et Watanabe et al., 1998 respectivement) et les localisations génétiques ont été soumises pour publication.

D'un autre côté, l'identification, en 1996, du gène défectueux dans l'AF a provoqué beaucoup de travaux sur la compréhension du mécanisme de la maladie, la construction de modèles chez la souris et le design de thérapies potentielles. L'AF est causée par une répétition de triplets GAA localisée à l'extérieur de la région codante du gène. Pour cette raison, la protéine codée, nommée frataxine, a une taille normale mais est produite en quantité limitée à cause de la mutation. Nous avons démontré dans un modèle souris qu'un manque total de frataxine est létal très tôt dans le développement embryonnaire. Donc, la maladie chez les patients est la conséquence de faibles quantités de la protéine normale présentes.

Quatre ans après sa découverte, la fonction de la frataxine demeure obscure. La suggestion que la frataxine pourrait être un transporteur de fer vers ou hors de la mitochondrie, une petite structure dans la cellule est le centre d'une controverse au sein de la communauté scientifique. Un article publié en septembre (Adamec et al., 2000) démontre que la frataxine peut s'assembler en un complexe qui forme une coquille autour d'un stockage de fer, présumément pour protéger la cellule de la toxicité causée par un surplus de fer. Toutefois, ce complexe ne semble être présent qu'à de fortes concentrations de fer qui n'existent normalement pas dans les cellules vivantes. De plus, deux autres articles, publiés en juillet et en octobre 2000 (Musco et al., 2000, Dhe-Paganon et al., 2000) rapportent que la structure de la frataxine, son repliage tridimensionnelle, ne lierait pas le fer. Seul le temps pourra résoudre cette controverse.

Que savons-nous de la frataxine et des conséquences de sa quasi-absence? La frataxine est une protéine de la mitochondrie et quelques protéines mitochondriale sont aussi défectives dans les tissus atteints de patients d'AF . Ces protéines contiennent du fer dans des complexes appelés complexes fer-soufre et plusieurs d'entre eux font partie de la chaîne de transport d' électrons de la mitochondrie, c'est-à-dire la production d'énergie (ATP) pour une cellule. Le fer et le Coenzyme-Q10 sont les transporteurs directs d'électrons dans cette chaîne.

Comment ça fonctionne? Les électrons sont transférés simultanément des produits de dégradation de la nourriture à l'oxygène (O2) pour produire deux molécules d'eau et libérer de l'énergie pour la synthèse d'ATP (le carburant des cellules). Si un seul électron quitte la chaîne trop tôt et rencontre de l'oxygène, une molécule de O2-, appelée ion superoxyde toxique pour les cellules neuronale, se formera. Le fer libre est aussi capable de produire du superoxyde en transférant un électron à l'oxygène. Il semble (mais ça n'est pas définitivement prouvé) que les complexes fer-soufre sont défectueux à cause d'une production primaire de molécules oxydantes (aussi appelées radicaux libres, tels l'ion superoxyde) plutôt qu'une accumulation de fer, tel que suggéré précédemment.

Une façon de protéger les cellules des molécules oxydantes est d'utiliser des molécules anti-oxydantes. La vitamine C et la vitamine E sont des anti-oxydants, la première étant soluble dans l'eau et l'autre étant associée aux membranes biologiques. Le Co0enzyme-Q10, un autre élément de la chaîne de transport des électrons, peut aussi agir comme anti-oxydant membranaire. L'Idébénone est un analogue du Coenzyme Q et peut agir à la fois comme anti-oxydant soluble et membranaire, c'est-à-dire qu'on croit qu'on croit qu'il peut prendre l'électron libre d'un radical libre soluble et le ramener à la chaîne de transport des électrons (aux membranes mitochondriales).

Pour plusieurs raisons, incluant cette dernière (Rustin et al., 1999), l'Idébénone a été choisie pour un essai clinique d'un an dans deux hôpitaux de Paris (Hôpital Necker, Pr Arnold Munnich et Hôpital de la Salpêtrière, Pr Alexis Brice). Les résultats de l' Hôpital de la Salpêtrière ne sont pas encore disponibles (patients adultes surtout) et seules des analyses préliminaires sont disponibles de l' Hôpital Necker (Drs Pierre Rustin et Agnès Rotig, communication personnelle). La plupart des résultats proviennent d'enfants. Jusqu'à présent, les bénéfices les plus évidents sont au niveau de la cardiomyopathie, avec une réduction progressive de l'hypertrophie (réduction de l'épaisseur des parois du cœur), observés dans la plupart mais pas tous les patients. Certaines améliorations subjectives ont été notées au niveau de la fatigue, du langage et de la motricité fine (écriture). Aucune amélioration n'a été notée au niveau de la démarche et de la neuropathie périphérique. À partir des résultats préliminaires, il n'est pas possible de confirmer ou infirmer que l'Idébénone bloque ou ralentit la progression des deux derniers symptômes.

Un groupe indépendant a montré que l'Idébénone réduit le stress oxydatif chez les patients atteints d'AF (Schulz et al., 2000). Afin d'en connaître plus sur les mécanismes de la maladie et pour obtenir une confirmation indépendante des essais cliniques chez l'humain (un point important pour l'approbation et la commercialisation du médicament), nous avons développé des modèles animaux qui miment la maladie humaine. Afin d'éviter la létalité embryonnaire causée par une absence complète de frataxine, nous avons pensé à induire la mutation dans nos modèles souris après le développement embryonnaire et à restreindre la mutation dans certains tissus, comme les neurones et le muscles (incluant le coeur), avec une stratégie appelée « knock-out » conditionnel. Les souris « muscle » se développent normalement, puis développent une cardiomyopathie et meurent à l'âge de 10 semaines.
Les souris « neurone » ont une mutation induite dans plusieurs tissus non-neuronaux, incluant le coeur, le foie et le thymus, et commencent à perdre du poids pour mourir à l'âge de trois semaines. Dans tous les cas, nous avons trouvé (avec la collaboration de Pierre Rustin) une déficience en complexes fer-soufre en parallèle avec l'apparition de la maladie dans les tissus affectés, comme dans la maladie humaine. Toutefois, l'accumulation de fer mitochondrial et des dépôts n'ont pas été observés dans les souris « neurones » (probablement parce qu'elles sont mortes trop tôt) et ont été observés dans le coeur des souris « muscle » seulement après le début de la cardiomyopathie et après le début des déficiences en complexes fer-soufre.

Pour nous, ceci représente un autre argument qui suggère que l'AF soit initialement causée par la production de radicaux libres, qui causent des déficiences en complexes fer-soufre puis une accumulation de fer dans la mitochondrie. Si ces connaissances s'avèrent correctes, cela renforcerait l'idée d'utiliser des anti-oxydants dans le traitement dirigé contre les toutes premières étapes de la pathologie de l'AF. Cela va nous pousser à tester l'Idébénone sur nos souris mutantes et surveiller des effets bénéfiques sur la survie et d'autres paramètres de la maladie.

Bibliographie

Adamec J. Rusnak F. Owen WG. Naylor S. Benson LM. Gacy AM. Isaya G. Iron-dependent self-assembly of recombinant yeast frataxin: implications for Friedreich ataxia. Am. J. Hum. Genet. 67:549-62, 2000 Sep. Barbot C. Coutinho P. Chorao R. Ferreira C. Barros J. Fineza I. Dias K. Monteiro J. Guimaraes A. Mendonca P. do Ceu Moreira M. Sequeiros J. Recessive ataxia with ocular apraxia: review of 22 Portuguese patients. Arch. Neurol. 58:201-5, 2001 Feb.

Dhe-Paganon S. Shigeta R. Chi YI. Ristow M. Shoelson SE. Crystal structure of human frataxin. J. Biol. Chem. 275:30753-6, 2000 Oct 6.
Engert JC. Berube P. Mercier J. Dore C. Lepage P. Ge B. Bouchard JP. Mathieu J. Melancon SB. Schalling M. Lander ES. Morgan K. Hudson TJ. Richter A. ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Québec, is caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. Nat. Genet. 24:120-5, 2000 Feb.

Musco G. Stier G. Kolmerer B. Adinolfi S. Martin S. Frenkiel T. Gibson T. Pastore A. Towards a structural understanding of Friedreich's ataxia: the solution structure of frataxin. Structure with Folding & Design. 8:695-707, 2000 Jul 15. Rustin P. von Kleist-Retzow JC. Chantrel-Groussard K. Sidi D. Munnich A. Rotig A. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary study. Lancet. 354:477-9, 1999 Aug 7. Rustin P. Munnich A. Rotig A. Quinone analogs prevent enzymes targeted in Friedreich ataxia from iron-induced injury in vitro. Biofactors. 9:247-51, 1999.

Schulz JB. Dehmer T. Schols L. Mende H. Hardt C. Vorgerd M. Burk K. Matson W. Dichgans J. Beal MF. Bogdanov MB. Oxidative stress in patients with Friedreich ataxia. Neurology. 55:1719-21, 2000 Dec 12. Watanabe M. Sugai Y. Concannon P. Koenig M. Schmitt M. Sato M. Shizuka M. Mizushima K. Ikeda Y. Tomidokoro Y. Okamoto K. Shoji M. Familial spinocerebellar ataxia with cerebellar atrophy, peripheral neuropathy, and elevated level of serum creatine kinase, gamma-globulin, and alpha-fetoprotein. Ann. Neurol. 44(2):265-9, 1998 Aug.

Traduction: Fanny Chagnon M.Sc.