Dr. Pandolfo graduierte 1980 an der medizinischen Fakultät der Universität Mailand, Italien. Anschliesseend erwarb er seinen zweiten Doktorgrad in Molekulargenetik an der University of California, Irvine. Von 1988 bis 1993 arbeitete er in der Abteilung für Biochemie und Genetik des Nervensystems am Nationalen Institut für Neurologie in Mailand, Italien. Von 1994 bis 1996 war er Assistant Professsor für Neurologie am Baylor College of Medicine in Houston, Texas.

Seit 1996 ist er als Adjunkt Professor am Department of Neurology und Neurosurgery der McGill University in Montreal, Kanada tätig. Gleichzeitig ist er Research Associate Professor am Department of Medicine. In Zusammenarbeit mit anderen Forschern entdeckte Dr,. Pandolfo 1996 das Friedreich-Ataxie-Gen. Dr.Pandolfo ist Mitglied des Medical and Research Advisory Board der National Ataxia Foundation .

Ich möchte einige Fortschritte zusammenfassen, die in der letzten Zeit zu unserem Verständnis der Friedreich Ataxie (FA) beigetragen haben. Gleichzeitig will ich versuchen, zu erörtern, wie sich die Erkenntnisse im Hinblick auf diese Krankheit und die möglichkeiten zur Behandlung der FA künftig entwickeln werden.

Zunächst möchte ich Ihnen einen kurzen Ueberblick der bekannten molekulargenetischen Aspekte und Krankheitsmechanismen geben, die an dieser Krankheit beteiligt sind und den Hintergrund aller Ueberlegungen für einen sinnvollen therapeutischen Ansatz bilden. Zunächst unterscheidet sich FA von den übrigen Formen der Ataxie durch ihre Vererbungsweise.
Viele der erblichen Ataxien sind autosomal-dominant erblich und werden von einer Generation zur anderen weitergegeben. Wenn also ein Kind diese Störung hat, dann leidet auch ein Elternteil daran. Bei FA hat ein Kind, das die Veränderung aufweist, normale Eltern. Der Grund dafür ist darin zu suchen, dass das Kind zwei Kopien des FA-Gens besitzt, und für eine rezessive Erkrankung beide Kopien des betreffenden Gens erforderlich sind.

Es muss von jedem Elternteil eine vererbt werden. Die Eltern müssen die spezifischen Veränderungen aufweisen, die diese Erkrankung bewirken. Bei den meisten Krankheiten, die so wie FA rezessiv sind, wird die Krankheit durch einen Mangel verursacht, durch ein Gen, das nicht normal funktioniert oder nicht genügend von einem bestimmten Protein produziert. Gene enthalten den Code für Proteine.

Was wir bei FA beobachten, ist eine Folge der Mutation des betroffenen Gens, welches ein Frataxin genanntes Protein kodiert. Die häufigste Veränderung bewirkt keine Modifizierung der Code-Sequenz des Proteins, verhindert aber, dass es in normalen Mengen synthetisiert wird.

Die Expansion der Trinukleotidrepeat-Sequenz ist im ersten Intron des Gens lokalisiert.
Die meisten Gene des menschlichen Genoms sind über einen bestimmten DNA-Abschnitt verteilt und jeder Teil des Gens bildet die Schablone für die Proteinsynthese (Exon).
Dazwischen liegen lange DNA-Abschnitte, die kein Protein kodieren (Intron). Das GAA-Repeat im ersten Intron wird normalerweise ungefähr 40 Mal repetiert. Bei Personen mit FA ist jedoch eine hundertfache und manchmal sogar eine mehr als tausendfache Repetition festzustellen.

Dieses enorme im Gen lokalisierte DNA-Repeat beeinträchtigt zwar nicht die Proteinsynthese, hat aber zur Folge, dass das Gen weniger Protein erzeugt als im normalen Zustand.
Es handelt sich um eine rezessive Krankheit, weil die Störung nur auftritt, wenn beide Kopien des FA-Gens vorhanden sind. Wenn nur eine Genkopie dieses Repeat aufweist, kann die normale Kopie genügend Frataxin produzieren. Wenn beide Kopien mit dem Problem behaftet sind, erzeugt jede Kopie eine kleine Menge Frataxin. Die Gesamtmenge ist aber dann weit geringer als im Normalfall.

Der Grund dafür, dass das Gen mit dieser Expansion nur eine kleine Menge DNA herstellt, istdarin zu suchen, dass die Sequenz eine sehr ungewöhnliche DNA-Struktur angenommen hat, die als DNA-Triplex bezeichnet wird. Normales DNA hat die Form einer Doppelhelix und nicht dieses komplexe, gefaltete Triplex-Struktur aus drei DNA-Strängen. Dadurch wird die Ausdrucksfähigkeit des Gens beeinträchtigt, da das DNA bei einer derartigen Struktur nicht einwandfrei im RNA kopiert werden kann. Dies ist vermutlich der Grund für die ungenügende Menge Frataxin. Dies eröffnet eine Behandlungsmöglichkeit, da ja bei der grossen Mehrheit der Patienten die Frataxinsequenz völlig normal ist. Daher wären Behandlungsmethoden vorstellbar, die auf die Destabilisierung einer derartigen DNA-Struktur abzielen, um die RNA-
Synthese zu normalisieren. Untersuchungen dieses Therapieansatzes sind eben erst im Labor angelaufen. Ob sie Erfolg haben werden, lässt sich noch nicht sagen.

Bei FA wird die Krankheit hervorgerufen, weil so wenig Frataxin gebildet wird. Es ist daher äusserst wichtig, dass wir die Funktion dieses Proteins so genau wie möglich verstehen, um herauszufinden, wie wir in diesen Krankheitsprozess eingreifen können.

Für das Verständnis der Funktion, galt es zunächst herauszufinden, wo in der Zelle das Frataxin lokalisiert ist. Alle Experimente zeigen, dass es in spezifischen Strukturen, den sogenannten Mitochondrien, die in jeder Körperzelle vorhanden sind, lokalisiert ist.
Die Mitochondrien stellen im Wesentlichen die Kraftwerke der Zelle dar. In diesem Teil der Zellewerden die aufgenommenen Nahrungsmoleküle - Lipide, Kohlenhydrate und sonstige - mit Hilfe von Sauerstoff "verbrannt". Die so erzeugte Energie nutzt die Zelle für ihre Funktionen.

Frataxin ist in allen Lebewesen vorhanden. Bei allen Arten, die Frataxin und Mitochondrien besitzen, befindet sich das Frataxin in den Mitochondrien. Bäckerhefe ist ein einfaches System, mit dessen Hilfe die Funktion eines Gens verständlich gemacht werden kann, weil das Gen in der Hefe sich leicht zerstören lässt und die Auswirkung verfolgt werden kann.
In Dr.Kaplans Labor in Salt Lake City wurden dabei die zwei folgenden Feststellungen gemacht.
Erstens zeigte es sich, dass die Mitochondrien der Hefezellen nach ein paar Tagen nicht mehr funktionsfähig sind. Sie sind nicht mehr in der Lage, ihre Aufgabe zu erfüllen, nämlich mit Hilfe von Sauerstoff Energie zu produzieren, und werden stillgelegt. Die Hefezelle kann unter diesen Bedingungen überleben. Eine menschliche Zelle kann nicht überleben.

Zweitens wurde festgestellt, dass die Mitochondrien der Hefezellen bei Deletion des Frataxin-Gens Eisen anreichern und der Eisenmetabolismus in den Zellen verschiedene abnormale Erscheinungen aufweist. Gewöhnlich beziehen Hefezellen Eisen aus ihrer Umgebung über ein in den Membranen eingebautes System, das Eisen von aussen in das Zellinnere transportiert.

Anschliessend wird Eisen in die Mitochondrien weitergeleitet. In der Zelle wird Eisen hauptsächlich in den Mitochondrien verwertet. In den Mitochondrien werden die zwei eisenhaltigen Verbindungsgruppen synthetisiert. Die Mitochondrien produzieren also nicht nur Energie, sie erzeugen auch andere Produkte.
Als erstes ist Häm zu nennen. Häm ist eine Verbindung, die im Hämoglobinmolekül, das den Körper mit Sauerstoff versorgt, enthalten ist. Häm ist in einer Reihe von Proteinen in jeder Körperzelle vorhanden, nicht nur in den roten Blutkörperchen.
Für die Herstellung von Häm in den Mitochondrien wird Eisen benötigt.
Eineweitere eisenhaltige Proteingruppe sind die Eisenschwefelproteine, die ebenfalls eine
wichtige Rolle für verschiedene Zellfunktionen spielen.

Eisen wird in die Mitochondrien aufgenommen und dort für diese Zwecke verwendet. Das nicht verwertete Eisen wird vermutlich durch ein Transportsystem aus den Mitochondrien extrudiert. Wie sich gezeigt hat, wird bei Frataxinmangel das in die Mitochondrien
eingebrachte Eisen teilweise für die normalen Zwecke verwendet, allerdings weniger effizient als im Normalfall.

Der Rest kann nicht extrudiert werden, sondern bleibt in den Mitochondrien blockiert. Während in den Mitochondrien immer mehr Eisen angereichert wird, registriert die übrige Zelle einen Eisenmangel, da sich der Mechanismus, der den Eisengehalt der Zelle regelt, ausserhalb der Mitochondrien befindet. Eisen ,das in die Mitochondrien gelangt, wird dort angereichert, während ausserhalb der Mitochondrien nur wenig Eisen vorhanden ist. Die Zelle registriert diese Situation als Eisenmangel, absorbiert weiter Eisen aus der Umgebung und setzt so einen Teufelskreis in Gang. Dieser Zyklus hat schädliche Folgen für die Zelle, da die Mitochondrien sehr empfindlich sind.

Eisen gelangt in die Mitochondrien und wird dort verwertet, es muss jedoch auch gegen Sauerstoff und Freie Radikale geschützt werden. Sauerstoff kann mit einigen Bestandteilen der Mitochondrien reagieren und in einen reaktiven Sauerstoffkomplex umgewandelt werden. Dieser kann mit Eisen reagieren, falls Eisen in übermässigen Mengen vorhanden ist und nicht gegen die Einwirkung geschützt wird. In der Folge kommt es zur Produktion grösserer Mengen toxischer Freier Radikale, darunter Hydroxylradikal, das in den Mitochondrien alles zerstören kann.

Eisen spielt in unserem Körper eine Doppelrolle. Einerseits ist es lebensnotwendig, aber unter gewissen Verhältnissen wirken übermässig hohe Eisenmengen in bestimmten Teilen der Zelle wie Gifte. Der Eisenhaushalt muss für den Organismus als Ganzes und für jede Zelle geregelt werden. Wenn wir die Friedreich-Ataxie betrachten, ist es offensichtlich, dass mit dem Eisen in den Mitochondrien etwas nicht stimmt. Das Herz von FA-Patienten enthält zuviel Eisen.

Diese Ablagerungen sind bei anderen Herzerkrankungen nicht nachweisbar. Es handelt sich um ein spezifisches Merkmal der FA. Hier können wir unsere aus der Hefe gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragen. Beim Menschen sehen wir, dass der Eisenmetabolismus nicht richtig funktioniert. Damit will ich keineswegs sagen, dass sich die Krankheit einfach als ein Eisenüberschuss erklären lässt, und die Eliminierung desselben die Heilung bedeutet. Das ist nicht der Fall. Wir haben es mit einer komplexen, heiklen Situation zutun.

Wenn wir das Herz betrachten, finden wir einen Eisenüberschuss. Im Gehirn und Nervensystem ist dagegen kein offensichtlicher Eisenüberschuss feststellbar.
Vielleicht sind die sensorischen Neuronen etwas geschädigt, der bei dieser Krankheit primär geschädigte Zelltyp.
Dies könnte auf Oxidationsschäden deuten, aber es lässt sich keine übermässige Eisenanreicherung nachweisen.

In manchen Teilen des Zentralnervensystems, die von der Krankheit stark in Mitleidenschaft gezogen sind - wie der Teil des Kleinhirns, der als Nucleus dentatus bezeichnet wird und normalerweise Eisen enthält -, zeigt sich bei FA-Patienten sogar, dass sie infolge des Zellenverlustes weniger Eisen aufweisen als das normale Kleinhirn. Um wieder auf die Vorgänge im Hefemodell zurückzukommen, befindet sich dort vermutlich zuviel Eisen im Inneren der Mitochondrien, während ausserhalb derselben in der übrigen Zelle Eisenmangel herrscht. Insgesamt zeigen die meisten Gewebe keinen Eisenüberschuss, manche können sogar weniger Eisen als normal aufweisen.
Das Problem ist, dass sich das Eisen an der falschen Stelle befindet. Und damit will ich Sie warnen. Eine eisenarme Diät nützt bei FA-Patienten nichts.
Wir müssen bestimmten Bereichen Eisen entziehen können, und nicht im ganzen Körper einen Eisenmangel hervorrufen. Dies hätte nur negative Auswirkungen und würde am Hauptproblem wenig ändern.

Es wurde die Vermutung geäussert, dass Frataxin Eisen bindet und seine Rolle in den Mitochondrien darin bestehen könnte, dass es das nicht unmittelbar verwertete oder synthetisierte Eisen im Inneren der Mitochondrien gegen die Einwirkung von Sauerstoffradikalen schützt, damit das Eisen besser verwertet werden kann und das nicht unmittelbar verwertete Eisen aus den Mitochondrien ausgeschieden wird.

Die grossen Auswirkungen des Eisenüberschusses und der oxidativen Schädigung sind nicht die einzigen Folgen. Freie Radikale haben auch verschiedene Aufgaben in der Zelle. Es werden kleine Mengen Freier Radikale produziert und in verschiedenen Bahnen eingesetzt, welche die Zellfunktion und ein Signalnetz im Zellinneren regeln. Der bei FA auftretende Ueberschuss an Freien Radikalen verändert unter anderem die Signalbahnen und wirkt somit indirekt toxisch. Es wurde eindeutig nachgewiesen, dass eine frataxinarme Zelle mehr als doppelt soviel Freie Radikale erzeugt wie Zellen mit einem normalen Frataxinspiegel.

Wir sind dabei, ein Tiermodell zu entwickeln, bei dem eine Repeat-Expansion wie sie bei der Humanerkrankung auftrittt in Mausgene eingefügt wird. Wenn uns dies gelingt, wird dadurch ein umfassender teilweiser Frataxinmangel, ähnlich dem bei Patienten beobachteten, hervorgerufen. Dies eröffnet grosse Möglichkeiten. Zwar sind die Vorgänge nicht ganz dieselben wie bei der Humankrankheit, aber wir können so verschiedene Mechanismen der Krankheit untersuchen.

Wir wissen, dass Eisen und Freie Radikale ein Problem darstellen und wir haben eine Idee,wie wir die Krankheit behandeln können. Jedoch wird es mehrere Jahre dauern, bis es soweit ist. Wir können Antioxidanzien einsetzen, und machen gegenwärtig Versuche mit Idebenon.
Idebeneon sieht wie das Coenzym Q10 aus und ist eine normale Mitochondrienkomponente, die an der Atmungsfunktion beteiligt ist und daneben antioxidative Eigenschaften aufweist. Eine Forschungsgruppe in Frankreich hat bei FA-Patienten, die mit Idebenon behandelt wurden, eine deutliche Reduktion der Herzatrophie nachgewiesen. Dies ist sehr ermutigend. Mehrere Forschungsgruppen haben Prüfungen geplant. Und sie haben gehört, in welchen Stadien sie in den USA sind.

In Kanada haben wir das Medikament rund ein Jahr lang an 11 Kindern und 13 Erwachsenen getestet. Bei den Erwachsenen ist die Datenauswertung noch nicht beendet, aber ich glaube nicht, dass sie eine wesentliche Besserung zeigen wird. Bei den Kindern betrug die Idebeneondosis etwa 5 mg pro Kilo pro Tag. Es handelte sich um eine einfache Pilotstudie mit fester Dosierung und offenem Label, ohne Placebo. Wir wollten uns nur ein Bild machen, wie das Medikament vertragen wird und ob sich nach einem Jahr eine wesentliche Wirkung feststellen lässt. Die Patienten wurden ein Jahr lang untersucht, sowohl im Hinblick auf die Krankheitsaktivität wie auf eine eventuelle Toxität des Medikamentes. In dieser Dosierung wurde nach einem Jahr bei keinem der Patienten eine toxische Wirkung festgestellt. Alle drei Monate wurde ein EKG gemacht. Die klinische Standarduntersuchung umfasste eine neurologische, physiotherapeutische und beschäftigungstherapeutische Evaluierung mittels Ataxie- und Invaliditätsskalen. Wir konnten bei den Patienten nicht viele Veränderungen feststellen. Nach einem Jahr hatte sich der Zustand von drei Kindern eindeutig verschlechtert,während er bei acht Kindern mehr oder weniger unverändert war. Ist das sinnvoll? Ich weiss es nicht.

Mit dieser Studie wollten wir keine geringfügigen Wirkungen, wie eine Stabilisierung in ganz wenigen Fällen, feststellen, sondern nur grössere Wirkungen. Falls eine neurologische
Wirkung vorhanden war, dann war sie zu gering, um durch diese Untersuchung erfasst zu
werden. Es ist somit notwendig, grösser angelegte und vermehrt kontrollierte Untersuchungen vorzunehmen, die so konzipiert sind, dass jede Wirkung des Medikamentes erfasst wird. Wir konnten allerdings bei Kindern mit einem abnormal grossen Herzen eine Tendenz zu einer Verminderung der Herzgrösse nachweisen, jedenfalls bei fünf von sechs Kindern. Nur eines verschlechterte sich im Laufe des Jahres ein wenig. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass Idebenon bei FA-Patienten eine Verminderung der Herzatrophie bewirkt. Sofern diese Wirkung weiter untermauert wird, könnte dies eine Indikation für dieses Medikament darstellen.

Bei der Messung einer Blutsubstanz, die durch Oxidationsschäden an Lipiden des sehr lipidreichen Zentralnervensystems gebildet wird, stellen wir auch fest, dass der Spiegel bei FA-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen signifikant höher war. Leider zeigte sich nach einem Behandlungsjahr keine Veränderung. Das ist keine Ueberraschung, weil diese spezielle Aktivität, also der Schutz von Lipiden vor der Oxidation, nicht als eine Wirkung von Idebenon betrachtet wird. Wenn dies mit Nervenschädigungen zusammenhängt, da ja das Zentralnervensystem äusserst reich an Lipiden ist, könnte dies heissen, dass wir vielleicht zusätzliche Medikamente finden müssen, da diese spezifische Aktivität zur Verhütung der Lipidoxidation aufweisen, um sie bei künftigen Untersuchungen zusammen mit Idebenon einzusetzen. Wir befassen uns mit diesem Konzept, haben aber noch kein Medikament eruiert. Antioxidanzien sind ein komplexer Bereich. Einige Medikamente, die für Parkinson getestet werden, könnten jedoch die gewünschte Wirkung besitzen. Wir müssen daher ihren möglichen Nutzen zusammen mit Idebenon bei FA untersuchen.