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Qu'est-ce que le diabète ? Le diabète sucré n'est pas une maladie unique mais un ensemble de maladies qui se caractérisent toutes par une augmentation de la glycémie ( c-à-d de la concentration de glucose dans le sang). Ces différentes affections ont des causes spécifiques nécessitant des traitements adaptés. De manière simplifiée et en dehors du diabète dit « gestationnel » qui apparaît pendant la grossesse et disparaît après l'accouchement, on peut distinguer 3 groupes de diabètes :
Parmi ces 3 groupes, le diabète de type 2 est de très loin le plus répandu. On estime qu'en France et en Belgique, il touche 5 à 10% de la population et bien plus encore aux Etats-unis où il prend des proportions épidémiques. Bien qu'il existe des facteurs génétiques multiples prédisposant à ce type de diabète, il est fortement influencé par des facteurs environnementaux. Certaines personnes qui ont hérité de gènes « diabétogènes » leur conférant un risque élevé de diabète, peuvent ne jamais développer la maladie s'ils restent minces et physiquement actifs. Au plan physiopathologique, le diabète de type 2 se caractérise par deux anomalies cardinales qui sont 1) une production insuffisante d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et 2) une diminution de l'action de l'insuline souvent désignée sous le terme d'« insulinorésistance ». d'innombrables recherches ont, au fil du temps, identifié un grand nombre de mécanismes fautifs potentiels pouvant expliquer la déficience insulinosécrétoire et l'insulino-résistance sans qu'aucun facteur causal n'émerge clairement jusqu'ici. Les conséquences d'une réduction de la sécrétion et de l'action de l'insuline sont illustrées par la figure 1.  RÉGULATION de la CONCENTRATION de GLUCOSE dans le SANG A l'état basal, en dehors des repas, le foie produit du glucose (à partir de réserves de glycogène accumulées pendant le repas précédent) et l'envoie dans la circulation sanguine. Ce glucose contribue à l'approvisionnement en énergie de la plupart des organes. Les cellules bêta du pancréas produisent l'insuline qui inhibe la production hépatique de glucose et stimule sa captation par certains organes, principalement le muscle et le tissu adipeux. D'autres organes utilisent également du glucose mais indépendamment de l'insuline. C'est par exemple le cas du cerveau qui, à l'état basal, est le plus important consommateur de glucose qu'il capte sans l'aide de l'insuline. L'effet global de l'insuline est donc de diminuer la concentration de glucose dans le sang en réduisant sa production hépatique et en augmentant sa captation par certains tissus. La sécrétion d'insuline est stimulée par l'hyperglycémie et inhibée par l'hypoglycémie. Cette relation réciproque entre la glycémie et la sécrétion d'insuline permet le fonctionnement d'un système homéostasié d'une grande efficacité. Ainsi, toute élévation de la glycémie sera instantanément corrigée par une sécretion supplémentaire d'insuline et toute tendance à l'abaissement glycémique sera aussitôt combattue par une réduction de l'insulinosécrétion. En cas de diabète, lorsque l'insuline est produite en quantité insuffisante ou que son action est entravée, la glycémie augmente de manière pathologique et, au delà d'un certain niveau sanguin, le glucose est éliminé dans les urines (glucosurie). + : effet stimulant - : effet inhibiteur Diabète et Mitochondries Dans cette recherche de causalité, l'attention de la communauté scientifique a été attirée depuis une petite dizaine d'années sur la responsabilité possible d'une dysfonction mitochondriale ; cette hypothèse est basée sur un faisceau d'arguments expérimentaux assez convaincants. Tout d'abord, il a été reconnu que, d'une façon générale, les maladies mitochondriales sont assez souvent associées au diabète. Dans un cas particulier très parlant, une mutation bien identifiée d'un gène mitochondrial provoque un diabète transmis uniquement par la mère. Ensuite, une célèbre équipe américaine dirigée par Shulman, a montré assez récemment qu'en cas de dysfonctionnement mitochondrial, des dérivés d'acides gras peuvent s'accumuler dans les muscles squelettiques et y entraver l'action de l'insuline. C'est ce qu'il a observé chez les descendants non diabétiques de parents atteints d'un diabète de type 2 (qui présentent un risque accru de développer la maladie), ainsi que chez des personnes obèses, sédentaires insulinorésistantes. D'autres équipes ont trouvé que l'expression d'une série de gènes impliqués dans le métabolisme oxydatif (c'est à dire des gènes mitochondriaux) est diminuée chez les patients diabétiques de type 2. Il est intéressant de noter à cet égard que l'expression de ces gènes est en partie contrôlée par un cofacteur stimulé par une famille de médicaments (les glitazones) raison pour laquelle un essai avec une glitazone est actuellement en cours (cf essai pioglitazone). Enfin, on sait que les mitochondries jouent un rôle très important dans la sécrétion d'insuline en fournissant l'énergie nécessaire à la cellule bêta pour assurer ce travail. L'exploration de la fonction mitochondriale bêta-pancréatique est bien entendu extrêmement difficile chez l'homme où il serait dangereux de biopsier le tissu pancréatique alors qu'il s'agit d'un acte facile et benin pour le muscle. Le rôle des mitochondries dans la sécrétion d'insuline est illustré par la figure 2.  La SÉCRÉTION d'INSULINE par les CELLULES BETA du PANCRÉAS Le rôle des mitochondries La cellule bêta du pancréas possède une machinerie extrêmement compliquée destinée à fabriquer et sécréter de l'insuline en fonction de nos besoins. Le principal régulateur de cette sécrétion est le taux de glucose dans le sang. Le glucose pénètre dans la cellule bêta via un transporteur spécifique. A l'intérieur de la cellule, il est métabolisé (ce qui veut dire qu'il subit une série de transformations) en un composé, l'acétyl-CoA, qui est ensuite complètement oxydé dans les mitochondries en produisant de l'oxygène et du dioxyde de carbone. Cette oxydation (par le cycle de Krebs) génère de l'énergie chimique sous forme d'ATP. Cette augmentation de l'ATP intracellulaire ferme un canal potassique qui dépolarise la membrane et ouvre un canal calcique permettant au calcium de pénétrer dans la cellule. C'est in fine cette augmentation de calcium intracellulaire qui déclenche la sécrétion d'insuline. Lorsque les mitochondries fonctionnent moins bien, la production d'ATP est réduite et la sécrétion d'insuline est moins vigoureuse. Le diabète dans l'ataxie de Friedreich On sait bien maintenant que l'anomalie génétique responsable de l'ataxie de Friedreich consiste, dans la grande majorité des cas, en une augmentation (expansion) du nombre de répétitions d'un triplet GAA dans le gène qui code pour la frataxine. Bien que le rôle exact de la frataxine ne soit pas encore parfaitement connu, on sait qu'elle participe au bon fonctionnement des mitochondries. Ce sont donc les cellules des tissus dont les fonctions dépendent particulièrement de l'activité mitochondriale qui seront les plus atteintes par le déficit en frataxine (notamment les neurones et les cellules musculaires cardiaques). Le diabète n'est certainement pas la principale manifestation de l'ataxie de Friedreich car il ne survient que chez 15 à 20% des personnes atteintes. C'est sans doute pourquoi cette forme de diabète n'a pas été bien étudiée jusqu'à présent et on ne sait pas exactement s'il résulte plutôt d'un défaut dans la sécrétion d'insuline ou d'une insulinorésistance. L'étude que nous avons entreprise à Bruxelles a pour but de répondre à cette question car il est important de connaître les mécanismes d'un diabète pour pouvoir le traiter de la façon la plus adéquate possible. Dans l'arsenal thérapeutique dont on dispose actuellement pour traiter le diabète, certains médicaments dits « insulinosensibilisateurs » tels que la metformine ou les glitazones, améliorent l'action de l'insuline alors que d'autres tels que les sulfonylurées ou les glinides sont dits « sécrétagogues » car ils agissent sur la cellule bêta en stimulant la sécrétion d'insuline. En fonction de l'anomalie sous jacente, on choisira donc plutôt l'une ou l'autre classe de médicament. L'intérêt d'identifier le mécanisme responsable d'un diabète pour le traiter efficacement est illustrée par une découverte récente. On a pu montrer que certaines formes sévères de diabète néonatal que l'on croyait indispensable de traiter à l'insuline, résultent d'une mutation du canal potassium des cellules bêta dont l'activité peut être en grande partie restaurée par les sulfonylurées. Ces molécules se sont révélées remarquablement efficaces cliniquement. Une découverte de laboratoire a ainsi permis de substituer un traitement oral simple à une thérapie insulinique beaucoup plus inconfortable pour le patient. Dans notre étude en cours sur le diabète de la maladie de Friedreich, les résultats préliminaires indiquent le rôle prépondérant d' une insuffisance insulinosécrétoire dans la genèse de l'anomalie glucidique. C'est donc logiquement que notre projet qui a débuté par des études sur patients, sera complétée par l'étude in vitro, sur un modèle de souris génétiquement modifiées, des conséquence d'une déficience en frataxine sur la sécrétion d'insuline. Remerciements Nous souhaitons remercier chaleureusement toutes les personnes qui se sont déplacées, parfois de loin, pour participer aux tests que nous réalisons à Bruxelles. Nous sommes conscientes du fait que le diabète n'est pas la priorité dans les problèmes posés par l'ataxie de Friedreich mais beaucoup de découvertes se font là où on ne les attend pas .... Merci également à la famille Dieusaert et à toute l'équipe logistique de l'AFAF sans laquelle notre travail ne pourrait se faire. Pr Françoise Féry et Dr Miriam Cnop Service de Diabétologie, Hôpital Erasme, Bruxelles Journal « Espoir » octobre 2009 |
