ATAXIA DE FRIEDREICH & PRIMER PASO HACIA UNA TERAPIA.



Por P, RUSTIN, Dr J.-C. VON KLEIST - RETZOW, K. CHANTREL - GROUSSARD, Pr Ag. D. SIDI, Pr Ag A. MUNNICH, A Rotig. (Unidad de investigación en minusvalías genéticas en niños, INSERM U393, hospital Enfant-Malades) Traducción de Antonio-J. Barranquero.

En Francia, de 1.500 a 2.000 personas están afectadas por la ataxia de Friedreich. Identificado en 1.996, el gen responsable en un principio está implicado en la producción de frataxina.

Esta proteína parece controlar los movimientos del hierro. Ejercería un efecto antioxidante y participaría en la síntesis de las proteínas hierro-azufre. Está en marcha una prueba terapéutica.

La ataxia de Friedreich es la más frecuente de las ataxias hereditarias humanas. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa autosómica que afecta aproximadamente a 1 persona de cada 50.000, siendo afectadas unas 1.500 personas en Francia. La afección neurológica se acompaña en la mayoría de los casos de una afección cardiaca que puede aparecer ineludiblemente. El gen responsable de la ataxia de Friedreich fue identificado en 1996 por los equipos francés y canadiense de Michel Koening y Massimo Pandolfo. Estos equipos han mostrado por primera vez en una enfermedad genética autosómica recesiva la responsabilidad de una expansión de tripletes en un gen, el de la frataxina. La expansión entraña una disminución cuantitativa del mensajero de la frataxina resultando en una pérdida de función de la proteína.

En 1997, varios equipos trabajando en la levadura Saccharomyces cerevisiae concluyeron en la localización mitocondrial de la frataxina, demostrando además que la pérdida de función de la proteína entrañaba una acumulación anormal de hierro en la matriz mitocondrial. En la misma época, mostramos la existencia de un déficit generalizado de proteínas hierro-azufre mitocondriales en las biopsias endomiocardiacas de jóvenes pacientes. Por el contrario, ni los linfocitos, ni los fibroblastos, ni incluso el músculo esquelético de los pacientes presentaban afecciones bioquímicas, lo cual explica el hecho de que el origen mitocondrial de la ataxia de Friedreich haya permanecido tanto tiempo desconocido.

La frataxina: La función de la frataxina queda todavía por determinar de modo preciso. En un primer momento, del hecho de la acumulación de hierro observada en la mitocondria, parecía razonable sugerir que la frataxina pudiera jugar un papel en el control del transporte férrico en las mitocondrias. Los mecanismos de entrada y/o salida de hierro a través de las membranas mitocondriales están todavía por describir y hasta la fecha no ha sido identificado ningún agente que interactúe con la frataxina.
La acumulación anormal de hierro intra-mitocondrial conduce a una producción de superóxidos que puede explicar una destrucción secundaria de proteínas hierro-azufre conocidas por ser muy sensibles a los "anions" superóxidos.
Pueden considerarse otras hipótesis. Así, la frataxina podría actuar directa o indirectamente sobre el control de los radicales libres en las mitocondrias, perturbando así de manera secundaria la homeostasis intra-mitocondrial de hierro y provocando la destrucción de las proteínas porta-hierro.
La frataxina jugaría entonces un papel cercano a la ferritina presente en el citosol permitiendo un almacenamiento férrico, su detoxificación y su utilización controlada. En relación a esta hipótesis, recientes trabajos han vuelto a la facultad de la frataxina de formar conglomerados en presencia de hierro.

Es interesante señalar que el déficit hereditario en alfa-tocopherol supone una enfermedad no distinta de la ataxia de Friedreich en el plano clínico. Según una última hipótesis, la frataxina podría intervenir más o menos directamente en la síntesis de proteínas hierro-azufre.
Esta vez, el hierro no podría integrarse en estas proteínas, del hecho de la pérdida de la función de la frataxina, se acumularía anormalmente en la matriz mitocondrial.
Este mecanismo explicaría perfectamente el déficit muy específico de las proteínas hierro-azufre, mientras que el resto de componentes de la mitocondria no parecen estar significativamente degradados, al menos en las etapas iniciales de la enfermedad en el ser humano.
De acuerdo con esta última hipótesis, trabajos recientes muestran que las levaduras "délétées" por Yfhl, homólogo de la frataxina, cultivadas en un medio cuyo contenido en hierro está controlado, presentan siempre un déficit en proteínas hierro-azufre sin que se observe acumulación excesiva de hierro en las mitocondrias.



Agentes prometedores: Hemos investigado sustancias susceptibles de interrumpir este ciclo, sea cual sea el mecanismo primario que lo origina. Para hacerlo, hemos utilizado un sistema in vitro (un homogeneizante del corazón humano) en la cual la manipulación de cantidades de hierro nos permite inducir una destrucción de proteínas hierro-azufre idéntica a la observada in vitro. De este estudio, se desprende que los agentes antioxidantes que, como la vitamina C, podían reducir el hierro, aumentarían más la toxicidad.
Si los agentes quelantes hidrosolubles de hierro (EDTA, Desferal) protegían bien a los compuestos membranarios, desplazando el hierro de las membranas hacia la fase acuosa, provocan una destrucción masiva de proteínas porta-hierro solubles, y por esto, no constituirían agentes muy prometedores.

A partir de ahí, nos hemos esmerado en identificar agentes antioxidantes susceptibles de ser proveedores de óxidos, por consiguiente de no reducir el hierro, y de ser posteriormente reducido in situ para tener una acción antioxidante efectiva vis a vis de los superóxidos. Eso nos ha conducido a testar diferentes equivalentes a la ubiquinona.





Alguno de estos equivalentes estaban disponibles en el extranjero bajo forma medicamentosa. Hemos tratado a algunos pacientes con uno de estos compuestos, la idebenona, un análogo de cadena corta de la ubiquinona. El tratamiento (3 cp/día 5 mg/kg/día) ha resultado tener un efecto muy espectacular sobre la hipertrofia cardiaca en los 3 pacientes, ya que después de solamente 4 a 9 meses de tratamiento, ha podido ser observada una reducción de 30 al 40 por ciento del grosor de las paredes inicialmente hipertróficas.
La mejora del estado general de los pacientes así como del control de los movimientos finos también permite esperar una acción más larga, en particular en el plano neurológico, con un periodo de tratamiento más largo.

Un ensayo terapéutico: Después de este ensayo preliminar, ha comenzado, por un periodo de dos años, en abril de 1999, un ensayo terapéutico abierto incluyendo más de 50 niños y adultos, y numerosos pacientes se han beneficiado de una ATU (autorización temporal de uso).
Los resultados de los estudios cardiacos realizados sobre más de 50 niños y adultos muestran para 40 de ellos una disminución muy considerable de la hipertrofia de la pared del ventrículo derecho, asociado para 37 a una mejora de la función cardiaca, confirmando así las esperanzas dadas por el ensayo preliminar.
Sin embargo 10 pacientes no responden al tratamiento, sin que sepamos la causa.

Estos primeros logros han conducido a los laboratorios Takeda a comprometerse a proveer al mercado europeo y a retomar la producción de idebenona cuando sea necesario: actualmente había 5 toneladas disponibles en Japón.
Por otro lado nuestros trabajos se dirigen a partir de ahora hacia la identificación de otras moléculas susceptibles de ser sustitutos de la idebenona para los pacientes que no respondan a esta última sustancia (otras análogas de la ubiquinona), sirvan para reforzar la acción.

Impact médecin - n° 485 (24 de marzo de 2000).