Ataxie de Friedreich: 3 ans après l'identification du gène, un premier espoir d'enrayer le cours de la maladie.


Pierre Rustin, Jürgen-Christoph von Kleist-Retzow, Karine Chantrel-Groussard, Daniel Sidi, Arnold Munnich et Agnès Rötig

L'ataxie de Friedreich est la plus fréquente des ataxies héréditaires humaines. C'est une maladie neurodégénérative autosomique récessive touchant environ une personne sur 50'000, soit 1500 à 2000 personnes actuellement en France.
L'atteinte neurologique s'accompagne dans la majorité des cas d'une atteinte cardiaque qui peut se révéler fatale.

En 1996, le gène responsable de l'ataxie de Friedreich était identifié par un travail en collaboration des équipes française et canadienne de Michel Koenig et Massimo Pandolfo. Ces équipes ont montré pour la première fois dans une maladie génétique autosomique récessive la responsabilité d'une expansion de triplets dans un gène, celui de la frataxine.
L'expansion présente dans le premier intron du gène est retrouvée dans la quasi-totalité des patients et varie de 150 à 1000 chez les malades contre 7 à 25 dans la population normale. L'expansion entraîne une diminution quantitative du messager de la frataxine résultant en une perte de fonction de la protéine.

En 1997, soit un an plus tard, plusieurs équipes travaillant sur la levure Saccharomyces cerevisiae concluaient à la localisation mitochondriale de la frataxine, montrant en outre que la perte de fonction de la protéine entraînait une accumulation anormale de fer dans la matrice mitochondriale.
À la même époque, nous montrions l'existence d'un déficit généralisé des protéines fer-soufre mitochondriales dans des biopsies endomyocardiques de jeunes patients.
Par contre de façon surprenante, ni les lymphocytes, ni les fibroblastes, ni même le muscle squelettique des patients ne présentaient d'atteintes biochimiques, ceci expliquant que l'origine mitochondriale de l'Ataxie de Friedreich était restée si longtemps méconnue.
Nous complétions alors ce travail en montrant un déficit identique chez les mutants de levure, accompagné en outre d'autres atteintes des enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale.



La fonction de la frataxine reste encore à déterminer de façon précise. Dans un premier temps du fait de l'accumulation du fer observée dans la mitochondrie, il semblait raisonnable de suggérer que la frataxine puisse jouer un rôle dans le contrôle du transport du fer dans les mitochondries. L'accumulation anormale de fer intra-mitochondrial conduisant à une production de superoxides pouvait expliquer une destruction secondaire des protéines fer-soufre connues pour être particulièrement sensibles aux anions superoxides.
Néanmoins, d'autres hypothèses peuvent également être envisagées qui pourraient rendre compte de façon également convaincante du phénotype biochimique. Ainsi selon une seconde hypothèse, la frataxine pourrait agir directement ou indirectement sur le contrôle des radicaux libres dans les mitochondries, perturbant ainsi de façon secondaire l'homéostasie intramitochondriale du fer et entraînant la destruction des protéines fer-soufre.
De ce point de vue, il est intéressant de noter que le déficit héréditaire en alpha-tocophénol, substance anti-oxydante bien connue pour être naturellement présente dans les membranes mitochondriales, entraîne une maladie cliniquement non distincte de l'ataxie de Friedreich.
Enfin, selon une dernière hypothèse, la frataxine pourrait intervenir plus ou moins directement dans la synthèse des protéines fer-soufre. Cette fois, le fer ne pouvant s'intégrer dans ces protéines, du fait de la perte de fonction de la frataxine, s'accumulerait anormalement dans la matrice mitochondriale. Ce mécanisme expliquerait parfaitement le déficit très spécifique des protéines fer-soufre, alors que le reste des composants de la mitochondrie ne semble pas être significativement dégradé, au moins dans les étapes initiales de la maladie chez l'homme.
En accord avec cette dernière hypothèse, des travaux récents, toujours réalisés sur la levure, montrent que des levures délétées pour Yfh1, l'homologue de la frataxine, cultivée dans un milieu dont le contenu en fer est contrôlé, présentent toujours un déficit en protéines fer-soufre sans que l'on observe d'accumulation excessive de fer dans les mitochondries.
De fait, il est actuellement difficile de conclure quant au mécanisme primaire d'action de la frataxine.
Le schéma de la figure 1 résume le cycle qui relie ces trois différentes hypothèses, qui dans tous les cas de figure, conduisent toutes à une accumulation de fer, à une perte en protéines fer-soufre et à la production d'anions superoxides.





C'est sur cette base, que nous avons recherché des substances susceptibles d'interrompre un tel cycle, quel qu'en soit le mécanisme primaire à l'origine. Pour ce faire, nous avons utilisé un système in vitro (un homogénat de cœur humain) dans lequel la manipulation des quantités de fer nous permettait d'induire une destruction des protéines fer-soufre identique à celle observée in vivo. De cette étude, il est ressorti que ceux des agents antioxydants qui telle la vitamine c, pouvaient réduire le fer, en augmentaient encore la toxicité.
Si les agents chélateurs hydrosolubles du fer (EDTA, desferral) protégeaient bien les composés membranaires, ils entraînaient par contre, en déplaçant le fer des membranes vers la phase aqueuse, une destruction massive des protéines fer-soufre solubles, et à ce titre, ne constituaient pas des agents très prometteurs pour un traitement futur de la maladie.

Dès lors, nous nous sommes attachés à identifier des agents antioxydants susceptibles d'être fournis oxydés - donc de ne pas réduire le fer - et d'être ultérieurement réduits in situ pour avoir une action antioxydante effective vis-à-vis des superoxides.
Ceci nous a conduit à tester différents analogues de l'ubiquinone, qui une fois réduits par la chaîne respiratoire, peuvent effectivement exercer une action antioxydante.
Il est ainsi apparu possible de protéger tant les enzymes membranaires que les enzymes solubles dans notre système in vitro.





Dès lors certains de ces analogues étant disponibles à l'étranger sous forme médicamenteuse et ne présentant pas d'effets nocifs reconnus chez l'homme, nous avons traité quelques patients avec un de ces composés, l'idébénone, un analogue à chaîne courte de l'ubiquinone.
Le traitement, la prise de trois comprimés par jour (5 mg/kg/j), s'est révélé avoir un effet très spectaculaire sur l'hypertrophie cardiaque chez les trois patients ( 1 enfant et deux jeunes adultes), puisque après seulement quelques mois de traitement ( 4-9 mois), une réduction de l'ordre de 30 à 40 % de l'épaisseur des parois initialement hypertrophiées a pu être observée. En outre, l'amélioration de l'état général des patients ainsi que du contrôle des mouvements fins laisse aussi espérer une action plus large, en particulier au plan neurologique, avec un temps de traitement pus long.

À la suite de cet essai préliminaire, un essai thérapeutique ouvert incluant plus de cinquante patients, enfants et adultes, a démarré en avril 1999 pour une période de deux années. Mais déjà, après trois mois de traitement, les résultats des études cardiaques réalisées chez 10 premiers enfants montrent pour 8 d'entre eux une diminution très conséquente de l'hypertrophie, confirmant ainsi les espoirs donnés par l'essai préliminaire réalisé chez les 3 patients initialement traités.
Ceci devra aussi amener rapidement la mise en œuvre des moyens nécessaires à la reprise de la production de l'idébénone, puisque cette substance, jusqu'à présent préparée uniquement par la firme Takeda au Japon, n'est, d'après les informations dont nous disposons, désormais plus fabriquée par cette firme.

Il n'aura ainsi fallu que 3 ans pour trouver une première voie vers le traitement de cette affection génétique. Il s'agit là d'une retombée directe des fantastiques progrès réalisés ces dernières années dans le décryptage des gènes humains, puisque partant de l'identification du gène en cause et de l'établissement du mécanisme physiopathologique de la maladie.