Quelle est la fonction de la frataxine?

Delphine Simon,
chercheuse dans l'équipe du Pr. Michel Koenig à Strasbourg


La mitochondrie
La protéine frataxine est située dans les mitochondries de toutes les cellules du corps à un taux plus ou moins élevé selon les tissus. Les mitochondries sont les usines énergétiques des cellules, elles permettent de fabriquer de l'ATP (la molécule de base pour former de l'énergie) par le biais de la chaîne respiratoire.

La chaîne respiratoire et la production d'énergie
La chaîne respiratoire est composée de 5 complexes protéiques (groupes de plusieurs protéines organisées) et est située, comme la frataxine, au niveau de la membrane interne de la mitochondrie. En effet, la mitochondrie a 2 membranes: une membrane externe en contact avec le cytosol (intérieur de la cellule) et une membrane interne (en contact avec l'intérieur de la mitochondrie); entre les 2 membranes se trouve l'espace inter-membranaire. La chaîne respiratoire est constituée des complexes I, II, III, IV et du complexe final (V) chargé de la libération de l'ATP.
La chaîne respiratoire fonctionne grâce à l'oxygène qui rentre au niveau du complexe I pour aboutir en fin de chaîne, après de nombreuses réactions chimiques et du transfert d'électrons de molécules à molécules, à de l'eau et de l'ATP.

La chaîne respiratoire et la production de molécules toxiques: le stress oxydant
Mais c'est aussi au niveau de la chaîne respiratoire que vont être produites de nombreuses molécules toxiques car très réactives. En effet, la transformation de molécules se fait par une circulation d'électrons, or des molécules avec un défaut ou un excès d'électrons (on dit qu'elles sont dans des états "excités"), ou des électrons s'échappant, vont avoir tendance à réagir avec tout ce qu'il y a autour (les lipides = les graisses qui composent les membranes de la cellule et de chaque sous-unité de la cellule, les protéines ou l'ADN).
Ceci dans le but de combler leur défaut d'électrons, et de retrouver des états stables. Cependant de cette façon des molécules dangereuses ou qui perdent leur fonction, car elles sont modifiées, vont être générées. Les lipides, les protéines ou l'ADN seront abîmés. On appelle ces molécules dangereuses des radicaux libres, on parle aussi de stress oxydant.

Un stress oxydant est observé chez chacun et augmente avec l'âge, entraînant ainsi une accumulation de lésions diverses. Dans la cellule, il existe un mécanisme de protection; des enzymes sont capables de piéger toutes les molécules potentiellement toxiques pour les transformer en eau ou en molécules inoffensives: ce sont les enzymes de détoxification.
De plus, certains métaux, comme le fer, peuvent réagir avec l'oxygène pour former ces mêmes radicaux libres par des réactions chimiques complexes.

Différentes observations ont été faites chez l'homme, chez la levure et chez la souris et permettent de proposer des rôles pour la frataxine.

Chez la levure (organisme dit modèle car très simple mais avec beaucoup de gènes identiques à d'autres êtres vivants), l'absence de frataxine donne lieu à une accumulation de fer dans les mitochondries et à un niveau élevé de radicaux toxiques.

La frataxine a peut-être un rôle dans l'importation ou l'exportation de fer dans la mitochondrie puis ce surplus de fer peut engendrer la formation de radicaux libres.

Chez l'homme, des dépôts de fer dans le cœur et dans certaines zones du cerveau ont été observés. De plus on a détecté des molécules toxiques modifiées dans les urines et le sang (signe de stress oxydant). Par des mesures réalisées sur des biopsies de cœur, une activité réduite des protéines de la chaîne respiratoire a été observée, mais uniquement les complexes I, II et III (aussi observé chez la levure). Ceci est très important car ces complexes ont un point commun; ils contiennent tous des noyaux particuliers, appelés les noyaux fer-soufre (tout simplement parce qu'ils contiennent des atomes de fer et de soufre).
Ces noyaux sont essentiels à la fonction des complexes de la chaîne respiratoire car ils interviennent dans le transfert des électrons (pour passer de l'oxygène à l'ATP), mais ils sont aussi présents dans d'autres types de protéines. Or ces noyaux sont fabriqués dans la mitochondrie. Donc une nouvelle hypothèse concernant la fonction de la frataxine peut être proposée: la frataxine intervient peut-être dans la fabrication de ces noyaux.
Il faut aussi préciser que ces noyaux sont fragiles et peuvent être détruits par les radicaux toxiques.

Donc finalement toutes ces observations peuvent être liées. S'il y a moins de frataxine et: - si le rôle de la frataxine est le transport du fer: alors il y aura plus de fer dans la mitochondrie, donc plus de radicaux toxiques, qui peuvent ensuite toucher les noyaux fer-soufre de la mitochondrie et entraîner une inactivation des complexes I, II et III de la chaîne respiratoire. Dans un second temps, si les noyaux fer-soufre sont libérés, une augmentation de fer libre a lieu et peut générer encore plus de radicaux toxiques.

- si le rôle de la frataxine est d'intervenir dans la fabrication des noyaux fer-soufre ou dans leur expédition dans les protéines les utilisant: alors il y aura un défaut de synthèse de ces noyaux, entraînant un défaut d'activité des complexes I, II et III les contenants ; la chaîne respiratoire fonctionnant moins bien, des électrons peuvent s'échapper et former des radicaux toxiques. De plus, le fer normalement utilisé pour synthétiser ces noyaux n'est plus utilisé, il y a donc plus de fer dans la mitochondrie, et donc encore plus de radicaux toxiques.

- si le rôle de la frataxine est de participer à la régulation du stress oxydant, il y aura plus de radicaux toxiques non éliminés normalement, qui peuvent attaquer les noyaux fer-soufre des complexes de la chaîne respiratoire, entraînant leur inactivation, une libération de fer et une génération d'encore plus de radicaux toxiques.

Donc dans tous les cas, on peut parler d'un cercle vicieux avec l'intervention de radicaux toxiques, du fer, des protéines contenant des noyaux fer-soufre.


Mais quoi d'abord??

Il y a plusieurs écoles. Grâce aux modèles souris (sans frataxine dans le cœur) nous avons vu que l'inactivation des complexes I, II et III de la chaîne respiratoire apparaît avant l'accumulation de fer. Le fer ne serait, dans ce cas, pas le premier élément dans le déclenchement de la pathologie. Pierre Rustin a observé que dans des cellules de patients, le système normalement chargé de capter les radicaux toxiques ne se met pas en place comme il faudrait quand il y a moins de frataxine. La frataxine a peut-être un rôle dans ce système de protection. Mais les données les plus récentes orientent plutôt les recherches vers la piste des protéines fer-soufre.

Et l'idébenone dans tout ça ?

C'est un anti-oxydant, qui agit donc contre le stress oxydant et ce, en capturant les radicaux toxiques. En fait il existe beaucoup d'anti-oxydants, l'idébenone a un effet sur la cardiomyopathie entraînée par l'ataxie de Friedreich car cet anti-oxydant peut certainement se placer au bon endroit de la mitochondrie (plus précisément dans la membrane de la mitochondrie), là où les radicaux toxiques sont majoritairement générés dans le cas de l'ataxie de Friedreich. En effet certains anti-oxydants vont rester dans le cytoplasme de la cellule, ou vont rentrer dans la mitochondrie mais dans des sous-compartiments différents.

On ne sait pas pour l'instant si les radicaux toxiques sont une conséquence primaire ou secondaire de la pathologie, cependant leur intervention est démontrée et il a été prouvé aujourd'hui que l'idébénone avait un effet positif sur la cardiomyopathie. Concernant l'évolution des symptômes neurologiques, une régression ne semble pas avoir lieu, mais on ne peut pas exclure un ralentissement dans la progression. L'idébénone reste donc pour l'instant la molécule à prendre mais dans l'attente de nouveaux médicaments qui résulteront entre autres de la meilleure compréhension de la fonction de la frataxine.

Juillet 2002