1 500 à 2 000 personnes sont touchées par l'ataxie de Friedreich.
Identifié en 1996, le gène responsable est à l'origine de la production de frataxine.

Cette protéine paraît contrôler les mouvements du fer, elle exercerait un effet antioxydant et participerait à la synthèse des protéines fer-souffre.
Un essai thérapeutique est en cours.



Ataxie de Friedreich
Premier pas vers une thérapie



P, RUSTIN, Dr J.-C. VON KLEIST- RETZOW, K. CHANTREL- GROUSSARD, Pr Ag. D. SIDI, Pr Ag A. MUNNICH, A Rotig

Unité de recherches sur les handicaps génétiques de J'enfant, INSERM U393. hôpital des Enfants-Malades.



L'ATAXIE de Friedreich représente la plus fréquente des ataxies héréditaires humaines. C'est une maladie neurodégénérative autosomique récessive touchant environ 1 personne sur 50 000, soit 1500 à 2000 personnes en France. L'atteinte neurologique s'accompagne dans la majorité des cas d'une atteinte cardiaque qui peut se révéler fatale. Le gène responsable de l'ataxie de Friedreich a été identifié en 1996 par les équipes française et canadienne de Michel Koenig et Massimo Pandolfo. Ces équipes ont montré pour la première fois dans une maladie génétique autosomique récessive la responsabilité d'une expansion de triplets dans un gène, celui de la frataxine. L'expansion entraîne une diminution quantitative du messager de la frataxine résultant en une perte de fonction de la protéine.

En 1997, plusieurs équipes travaillant sur la levure Saccharomyces cerevisiae concluaient à la localisation mitochondriale de la frataxine, montrant en outre que la perte de fonction de la protéine entraînait une accumulation anormale de fer dans la matrice mitochondriale. A la même époque, nous montrions l'existence d'un déficit généralisé des protéines fer-soufre mitochondriales dans des biopsies endomyocardiaques de jeunes patients. Par contre, ni les lymphocytes, ni les fibroblastes, ni même le muscle squelettique des patients ne présentaient d'atteintes biochimiques, ceci expliquant que l'origine mitochondriale de l'ataxie de Friedreich était restée si longtemps méconnue.


La frataxine

La fonction de la frataxine reste encore à déterminer de façon précise. Dans un premier temps, du fait de l'accumulation du fer observée dans la mitochondrie, il semblait raisonnable de suggérer que la frataxine puisse jouer un rôle dans le contrôle du transport du fer dans les mitochondries. Les mécanismes d'import et / ou d'export du fer à travers les membranes mitochondriales sont encore à décrire et aucun partenaire inter-agissant avec la frataxine, n'a été identifié à ce jour. L'accumulation anormale de fer intra-mitochondrial conduisant à une production de, superoxydes pouvait expliquer une destruction secondaire des protéines fer-soufre connues pour être très sensibles aux anions superoxydes. D'autres hypothèses peuvent être envisagées. Ainsi, la frataxine pourrait agir directement ou indirectement sur le contrôle des radicaux libres dans les mitochondries, perturbant ainsi de façon secondaire l'homéostasie intra-mitochondriale du fer et entraînant la destruction des protéines fer-soufre. La frataxine jouerait alors un rôle proche de la ferritine présente dans le cytosol permettant un stockage du fer, sa détoxification et son utilisation contrôlée. En rapport avec cette hypothèse, de récents travaux ont rapporté la faculté de la frataxine de former des agrégats en présence de fer.

Il est intéressant de noter que le déficit héréditaire en alpha-tocophérol entraîne une maladie non distincte de l'ataxie de Friedreich sur le plan clinique. Selon une dernière hypothèse, la frataxine pourrait intervenir plus ou mains directement dans la synthèse des protéines fer-soufre. Cette fois, le fer ne pouvant s'intégrer dans ces protéines, du fait de la perte de fonction de la frataxine, s'accumulerait anormalement dans la matrice mitochondriale. Ce mécanisme expliquerait parfaitement le déficit très spécifique des protéines fer-soufre, alors que le reste des composants de la mitochondrie ne semble pas être significativement dégradé, au moins dans les étapes initiales de la maladie chez l'homme. En accord avec cette dernière hypothèse, des travaux récents montrent que des levures délétées pour Yfh1, l'homologue de la frataxine, cultivées dans un milieu dont le contenu en fer est contrôlé, présentent toujours un déficit en protéines fer-souffre sans que l'on observe d'accumulation excessive de fer dans les mitochondries.


Des agents prometteurs

Nous avons recherché des substances susceptibles d'interrompre un tel cycle, quel qu'en soit le mécanisme primaire à l'origine. Pour ce faire, nous avons utilisé un système in vitro (un homogénat de coeur humain) dans lequel la manipulation des quantités de fer nous permettait d'induire une destruction des protéines fer-soufre identique à celle observée in vivo. De cette étude, il est ressorti que ceux des agents antioxydants qui, telle la vitamine C, pouvaient réduire le fer, en augmentaient encore la toxicité. Si les agents chélateurs hydrosolubles du fer (EDTA, Desféral) protégeaient bien les composés membranaires, en déplaçant le fer des membranes vers la phase aqueuse, ils entraînaient une destruction massive des protéines fer-soufre solubles, et à ce titre, ne constituaient pas des agents très prometteurs.

Dès lors, nous nous sommes attachés à identifier des agents antioxydants susceptibles d'être fournis oxydés, donc de ne pas réduire le fer, et d'être ultérieurement réduits in situ pour avoir une action antioxydante effective vis-à-vis des superoxydes. Cela nous a conduits à tester différents analogues de l'ubiquinone.

Certains de ces analogues étant disponibles à l'étranger sous forme médicamenteuse, nous avons traité quelques patients avec un de ces composé, l'idébénone, un analogue à chaîne courte de 1'ubiquinone. Le traitement, (3 cp/j [5 mg/kg/jj), s'est révélé avoir un effet très spectaculaire sur l'hypertrophie cardiaque chez les 3 patients, puisque après seulement 4 à 9 mois de traitement, une réduction de 30 à 40 % de l'épaisseur des parois initialement hypertrophiées, a pu être observée. L'amélioration de l'état général des patients ainsi que du contrôle des mouvements fins laisse aussi espérer une action plus large, en particulier au plan neurologique, avec un temps de traitement plus long.


Un essai thérapeutique

A la suite de cet essai préliminaire, un essai thérapeutique ouvert incluant plus de 50 enfants et adultes, a débuté en avril 1999 pour une période de 2 ans et de nombreux patients ont bénéficié d'une ATU. Les résultats des études cardiaques réalisées sur plus de 50 enfants et adultes montrent pour 40 d'entre eux une diminution très conséquente de l'hypertrophie de la paroi du ventricule gauche, associée pour 37 à une amélioration de la fonction cardiaque, confirmant ainsi les espoirs donnés par l'essai préliminaire. Pourtant 10 patients ne répondent pas au traitement, sans que nous en sachions la cause.

Ces premiers succès ont conduit les laboratoires Takeda à s'engager à fournir le marché européen et à reprendre la production de l'idébénone lorsque nécessaire, 5 tonnes étant disponibles actuellement au Japon. Par ailleurs nos travaux se dirigent désormais vers l'identification d'autres molécules susceptibles soit de se substituer à l'idébénone pour les patients ne répondant pas à cette dernière substance (autres analogues de 1'ubiquinone), soit à en renforcer l'action.

Impact médecin -n°485
(24 mars 2000)