Une équipe parisienne vient d'avoir des résultats prometteurs vers un traitement de l'ataxie de Friedreich. L'hypertrophie cardiaque de trois jeunes malades a quasiment disparu sous l'effet de l'idébénone, un produit anti-radicaux libres connu depuis longtemps.
Cette piste pourrait rapidement déboucher sur un véritable médicament.

L'ataxie de Friedreich bientôt soignée? C'est ce que laissent espérer les travaux de l'unité de recherche sur les handicaps génétiques de l'enfant (Inserm U393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris ), subventionnés par l'AFM et l'Association française de l'ataxie de Friedreich. L'équipe de Pierre Rustin, Agnès Rotig et Arnold Munnich a publié dans la revue The Lancet les résultats très encourageants d'un premier essai thérapeutique: chez trois jeunes malades, l'atteinte cardiaque a nettement régressé.




Compenser l'excès de fer

Ces chercheurs se sont déjà illustrés en soignant deux enfants d'une myopathie mitochondriale rarissime. Leur méthode: connaissant le gène responsable, ils ont repéré l'anomalie qu'il entraînait dans le fonctionnement de la cellule et ont réussi à la compenser. Avec l'ataxie de Friedreich, ils ont suivi un chemin similaire.

En 1997, un an après l'identification du gène de la frataxine, en cause dans la maladie, ils ont mis en évidence une accumulation anormale de fer dans les mitochondries, sièges de la production d'énergie et de la respiration cellulaire. Les chercheurs ont également observé que quatre protéines mitochondriales du métabolisme énergétique étaient inactives. Leur hypothèse: la déficience en frataxine entraînerait un trop-plein de fer. Celui-ci conduirait à l'apparition de radicaux libres d'oxygène, toxiques, qui inactiveraient à leur tour ces quatre protéines.



Dans la mitochondrie normalement fonctionnelle, la frataxine participe à l'utilisation du fer pour construire les complexes de la chaîne respiratoire.Le fer ne s'accumule pas.
Dans les mitochondries malades,la frataxine manque, le fer s'accumule anormalement et provoque la formation de radicaux libres (O') et la destruction des complexes de la chaîne respiratoire.


Grâce au traitement, protégée de l'action des radicaux libres par l'idébénone (ID) la chaîne respiratoire est de-nouveau fonctionnelle.


Sur cette base, les scientifiques ont cherché à réduire la toxicité induite par cette accumulation de fer. Les candidats médicaments, de simples antioxydants, sont utilisés par exemple dans les crèmes de soins pour contrer les radicaux libres.
Les essais ont débuté in vitro sur des cellules cardiaques isolées afin de tester les effets protecteurs de plusieurs molécules. Parmi elles l'idébénone protégeait les protéines mitochondriales des effets de l'accumulation du fer.
Cette molécule est connue, sans effet secondaire répertorié, et les chercheurs ont pu aussitôt lancer un essai in vivo chez trois jeunes malades dont ils ont choisi de suivre l'évolution de la cardiomyopathie hypertrophique. Pendant quatre à neuf mois, chaque malade a absorbé oralement une dose quotidienne d'idébénone.




Un nouvel essai


Les résultats sont très encourageants: en peu de temps, l'hypertrophie cardiaque a significativement diminué chez les trois malades, et le produit est parfaitement toléré. La courte durée de l'essai n'a certes pas permis de noter de changement au niveau des atteintes neurologiques, mais l'entourage des malades dit avoir remarqué une amélioration de la force musculaire et de la finesse des mouvements. Une observation subjective qui demande une validation scientifique. Dans ce but, les équipes d'Arnold Munnich à Necker et d'Alexis Brice à la Pitié Salpêtrière ont engagé un protocole d'étude de deux ans sur plus de cinquante malades, enfants et adultes. Ils espèrent confirmer ces premiers résultats et étudier l'effet de l'idébénone sur l'ensemble des manifestations de la maladie.

Paru dans VLM no 87 - mai / juin 1999