L'équipe de Michel Koenig développe un modèle animal pour l'Ataxie de Friedreich.


Traduction libre de l'article paru dans la revue Nature Genetics du mois de février 2001.

Vous savez tous que l'AF, l'ataxie récessive la plus commune, se caractérise par une dégénérescence de l'équilibre et de la coordination, ainsi que par une cardiomyopathie et une incidence plus élevée de diabète.  Tout cela est causé par des niveaux réduits de frataxine, une protéine mitochondriale dont la fonction exacte est inconnue.  Des analyses de biopsies de muscles et de cœur de patients atteints de l'AF ont démontré que la diminution du niveau de frataxine cause une déficience en protéines fer-soufre et en une accumulation intra-mitochondriale de fer.  La frataxine est très importante pour le développement puisque lorsque des souris ayant une absence complète de frataxine ont été générées, une mortalité de l'embryon était observée. 

Donc les souris ne sont pas viables en absence de frataxine.  Des mutants spécifiques ont donc été générés chez la souris : une lignée sans frataxine dans le coeur et une lignée sans frataxine dans les neurones.  Ces animaux reproduisent des conditions pathophysiologiques et biochimiques progressives observées chez l'humain : une hypertrophie cardiaque, une dysfonction des gros neurones sensoriels et une déficience dans l'activité mitochondriale.  Les modèles démontrent une accumulation progressive de fer dans les mitochondries des mammifères déficients en frataxine. 
Ces souris représentent le premier modèle chez un mammifère qui permettra d'évaluer différents traitements pour la maladie humaine. 

Traduction de Fanny Chagnon



Mouse models for Friedreich ataxia exhibit cardiomyopathy, sensory nerve defect and Fe-S enzyme deficiency followed by intramitochondrial iron deposits


Hélène Puccio(1), Delphine Simon(1), Mireille Cossée(1), Paola Criqui-Filipe(1), Francesco Tiziano(2), Judith Melki(2), Colette Hindelang(1), Robert Matyas(1), Pierre Rustin(3) & Michel Koenig(1)

Friedreich ataxia (FRDA), the most common autosomal recessive ataxia, is characterized by degeneration of the large sensory neurons and spinocerebellar tracts, cardiomyopathy and increased incidence in diabetes1, 2. FRDA is caused by severely reduced levels of frataxin, a mitochondrial protein3 of unknown function. Yeast knockout models as well as histological and biochemical data from heart biopsies or autopsies of FRDA patients have shown that frataxin defects cause a specific iron-sulfur protein deficiency and intramitochondrial iron accumulation4-7.

We have recently shown that complete absence of frataxin in the mouse leads to early embryonic lethality8, demonstrating an important role for frataxin during mouse development. Through a conditional gene-targeting approach, we have generated in parallel a striated muscle frataxin-deficient line and a neuron/cardiac muscle frataxin-deficient line, which together reproduce important progressive pathophysiological and biochemical features of the human disease: cardiac hypertrophy without skeletal muscle involvement, large sensory neuron dysfunction without alteration of the small sensory and motor neurons, and deficient activities of complexes IˆIII of the respiratory chain and of the aconitases.

Our models demonstrate time-dependent intramitochondrial iron accumulation in a frataxin-deficient mammal, which occurs after onset of the pathology and after inactivation of the Fe-S-dependent enzymes. These mutant mice represent the first mammalian models to evaluate treatment strategies for the human disease.

1. Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), CNRS/INSERM/Université Louis Pasteur, B.P. 163, Illkirch, CU de Strasbourg, France.
2. Laboratoire de Neurogénétique Moléculaire, INSERM E9913, GENOPOLE, Evry, France.
3. Unité de Recherches sur les Handicaps Génétiques de l'Enfant, INSERM U393, Hôpital des Enfants Malades, Paris, France.