Les péripéties d'un chercheur en quête de traitement pour une maladie orpheline


Le laboratoire japonais Takeda vient d'annoncer, à travers sa filiale française, que l'idébénone, une molécule qui apporte certains espoirs dans le traitement de l'ataxie de Friedreich, sera fournie à tous les patients en France et à l'étranger.
La nouvelle satisfait Pierre Rustin (CNRS et unité INSERM 393) qui, depuis un an, a mené plusieurs combats pour obtenir la mise à disposition de ce médicament. Il continue toutefois à regretter l'absence d'essais cliniques, notamment aux Etats-Unis.



TOUTES les personnes atteintes par l'ataxie de Friedreich, qui nécessitent un traitement par l'idébénone, pourront le recevoir partout dans le monde.


C'est l'engagement que vient de prendre le laboratoire japonais Takeda, à travers sa filiale française. Une nouvelle accueillie avec une satisfaction non dissimulée par Pierre Rustin, directeur de recherches au CNRS et membre de l'unité INSERM 393 (handicaps génétiques de l'enfant, Necker-Enfants-Malades). « Franchement, ce que nous sommes arrivés à obtenir était inimaginable il y a seulement une semaine », explique-t-il, tout en avouant garder quelques craintes sur le sort des patients américains ou australiens.



L'ataxie de Friedreich, la plus fréquente des ataxies héréditaires, touche entre 1500 et 2000 patients en France. Comme toutes les maladies orphelines, cette pathologie n'a jamais vraiment intéressé l'industrie pharmaceutique. Et jusqu'à l'an dernier, les malades n'avaient aucun espoir thérapeutique à l'horizon. « C'est une situation terrible, vous savez, de voir de petits gamins cloués dans des chaises roulantes et qui se détériorent sans qu'on ne puisse rien faire », confie Pierre Rustin



Des résultats spectaculaires


En 1996, la porte de l'espoir commence toutefois à s'entrouvrir avec l'identification du gène responsable par l'équipe de Jean-Louis Mandel (institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Strasbourg).
Un an plus tard, l'équipe du Pr Arnold Munnich (INSERM U393) met en évidence le mécanisme de la maladie : une accumulation de fer dans les mitochondries, responsable de l'apparition de radicaux libres toxiques pour les cellules.
En 1998, la même équipe décide de traiter trois jeunes malades qui souffrent d'une cardiomyopathie hypertrophique compliquant l'ataxie de Friedreich. Ils reçoivent de l'idébénone, une molécule qui a une activité antioxydante et peut traverser les membranes plasmatiques et mitochondriales. Rapidement, les résultats sont spectaculaires.
« En trois mois, la cardiomyopathie avait diminué d'environ 30% », explique Pierre Rustin.



Les résultats de ce travail ont été publiés en août 1999 dans le «Lancet» (« le Quotidien » du 6 septembre). Mais sans attendre, deux équipes, l'une de Necker et l'autre de la Pitié-Salpêtrière, décident de monter un protocole clinique avec 52 patients, dont 20 enfants. Le problème est alors de trouver le médicament, qui n'est pas commercialisé en France.
Vendue pendant près de dix ans au Japon pour des troubles cognitifs de la sénescence, l'idébénone a été retirée du marché en 1998 en raison, selon Takeda, d'une « efficacité insuffisamment démontrée dans cette indication ».
A la suite de cette décision des autorités japonaises, l'industriel a suspendu la synthèse du principe actif du médicament.
L'idébénone a toutefois continué à être commercialisée dans la même indication thérapeutique en Italie et dans certains pays d'Amérique latine.



Pierre Rustin contacte alors la filiale française de Takeda. « Pendant trois mois, nous n'avons pas eu de réponse, raconte-t-il. Alors, j'ai appelé un journaliste de France 2 et je lui ai demandé d'appeler lui même le labo ainsi que l'AP-HP (Assistance publique-Hôpitaux de Paris). Et, d'un seul coup, tout s'est débloqué. Quasiment en une demi-journée, on nous a dit que les produits allaient pouvoir être disponibles pour l'essai et pour quelques ATU (autorisations temporaires d'utilisation).»



Eviter toute rupture du traitement


Une version des faits contestée par Annie Salesse, pharmacienne responsable de Takeda France. « Ce n'est certainement pas le coup de téléphone d'un journaliste qui a entraîné la mise à disposition de ce médicament.
Dès que nous avons été contactés par l'AP-HP, nous avons tout mis en oeuvre pour que le produit soit disponible dans les meilleurs délais », affirme-t-elle.
« Cette histoire de France 2 qui fait tout avancer, c'est complètement faux », assure-t-on également à la pharmacie centrale de l'AP-HP, où l'on ajoute : « Pour tout essai loi Huriet, il y a un certain nombre d'étapes que l'on ne peut pas esquiver. Notre souci était également de nous assurer que le médicament allait pouvoir être fourni dans des conditions fiables et pérennes, de façon à éviter toute rupture de traitement. »



Pierre Rustin, lui, n'en démord pas ; mais il ajoute qu'il ne veut pas polémiquer avec Takeda France. « Ils ont quand même fini par bouger et l'essentiel est que les produits soient arrivés », explique-t-il, en soulignant que les premiers résultats de l'essai, qui a démarré en juin, confirment les espoirs apparus avec le traitement des trois premiers malades. « Chez 16 enfants sur 20, le médicament a une réelle efficacité sur la cardiomyopathie. Chez les adultes, l'effet, sur le plan neurologique, est moins évident. Il est certain que ce médicament n'est pas un remède miracle mais il est le premier qui permette de faire quelque chose dans cette maladie. Et ce n'est pas rien. »
Il y a environ deux semaines, Pierre Rustin a eu une nouvelle poussée d'adrénaline. « Mes collègues aux Etats-Unis et en Australie m'ont dit que Takeda Japon refusait toujours de leur donner des médicaments pour des essais cliniques. Alors qu'à la suite de la publication de nos travaux, la demande des malades dans ces deux pays est très forte.
Parallèlement, j'ai reçu plusieurs malades, notamment suisses, qui avaient commencé à prendre le médicament hors ATU et qui m'ont dit qu'ils n'arrivaient plus à le trouver en Italie. »



Le chercheur décide alors d'alerter à nouveau certains médias. Mardi dernier, il est interviewé par France 2. Chez Takeda France, la réaction est presque immédiate. « Dès que j'ai entendu cette interview, je me suis saisi du dossier. J'ai alerté notre secteur international pour plaider la cause des malades français et ceux des autres pays. Et j'ai pu obtenir l'assurance que tous les malades, qui nécessitent un traitement, pourront le recevoir », affirme le Dr Yves L'Epine, le tout nouveau directeur général de Takeda France. « Pour l'instant, les stocks existants permettent de tenir trois ans avec des consommations maximalistes. Mais si les stocks sont épuisés, la production sera aussitôt relancée », ajoute le Dr L'Epine, qui précise que la réalisation d'essais cliniques aux Etats-Unis ou en Australie n'est pas de son « ressort direct ».



Pour sa part, Pierre Rustin continue de déplorer l'absence d'essais, en soulignant que, tant qu'ils n'auront pas été menés, « les malades américains n'auront aucune chance de recevoir le médicament ». Il est heureux quand même du chemin parcouru en quelques mois. Et il ajoute, en guise de conclusion : « C'est quand même incroyable, cette affaire. Un coup de télé, et hop, tout est réglé. »


Pierre BIENVAULT



Article paru dans « Le Quotidien du Médecin » du 21.12.1999