Recherche sur l'Ataxie de Friedreich :
travail actuel des chercheurs en France


Par Pierre Rustin, chercheur à l'INSERM

D'abord un peu d'histoire et de sciences naturelles pour comprendre où en est la recherche sur l'Ataxie de Friedreich.

Depuis 1996 et l'identification de l'anomalie génétique responsable de l'ataxie de Friedreich, beaucoup de choses ont changées. Tout d'abord, pour tous, malades, médecins, chercheurs, il est possible maintenant d'être certain de la nature de la maladie contre laquelle nous devons lutter.
Malheureusement, il reste encore de part le monde, et encore en France sans doute, des malades pour lesquels le diagnostic n'est pas encore établi, et un travail d'information reste nécessaire. Une première raison : il s'agit d'une maladie rare et l'information des médecins peut parfois laisser à désirer.
Une autre raison est que cette maladie peut débuter à des âges différents et sous des formes assez différentes, par exemple toucher d'abord essentiellement des cellules nerveuses, avec des problèmes à la marche ou dans le contrôle de certains mouvements des membres, ce que l'on appelle l'ataxie en fait, ou au contraire se traduire par une atteinte des cellules cardiaques entraînant une perturbation du fonctionnement du coeur et ses conséquences, fatigue, essoufflement, etc... sans ataxie significative.
Personne actuellement n'est capable d'expliquer ces différences et ceci constitue un véritable problème pour les études d'efficacité des médicaments par exemple.

Comme vous le savez sans doute, comprendre ce qui se passe dans le corps, dans l'organisme entier, passe parfois par la compréhension de ce qui se passe dans chacun des organes. Mais elle passe aussi par ce qui se passe dans chacune des cellules qui toutes ensemble constituent le corps.

Ces cellules, elles sont différentes dans chaque organe, et pourtant elles utilisent toutes des mécanismes communs. Pour utiliser une image, sans doute réductrice, chaque cellule est une petite usine minuscule, destinée à remplir une fonction différente selon les organes, mais :

- Chaque usine aura besoin d'énergie (pas toujours de la même quantité selon le type d'usine et selon les moments), donc d'être alimentée et d'utiliser correctement les aliments (pas toujours les mêmes) pour en retirer l'énergie ;
- Toutes, formant ensemble une société très organisée (ici le corps vont avoir à échanger avec les autres usines (cellules) ;
- Toutes auront un certain taux d'usure ; Toutes devront se protéger en fonction de leur environnement, celui direct constitué par les autres cellules, mais aussi par les facteurs plus externes, plus généraux auquel l'organisme est exposé.

Dans l'ataxie de Friedreich une des choses qui ne marche pas bien dans l'usine (=la cellule) c'est la fabrication de l'énergie.




On continue ?

Alors, on descend vers plus de détails et l'on rentre dans l'usine. Qui fabrique l'énergie dans l'usine ? Ce sont ce que l'on appelle " les mitochondries ".
Il y en a des centaines dans chaque cellule, et chacune est un peu comme une petite centrale nucléaire, c'est-à-dire quelque chose de très efficace mais en même temps de très dangereux.
Chacune brûle un ensemble de combustibles (provenant des aliments) par des réactions de fission (de cassure), et l'énergie ainsi libérée est mise en boîte (dans une boîte qui s'appelle l'ATP) pour être utilisée par le restant de la cellule.
Le système fuit toujours un peu et une partie de l'énergie, au lieu de finir dans l'ATP, finit dans des produits très dangereux, les fameux radicaux libres, une famille de composés qui vont attaquer les différents constituants de la cellule. Pour empêcher un Tchernobyl, dans chaque cellule il existe des systèmes naturels qui en permanence surveillent les fuites, et neutralisent les produits dangereux : ces systèmes, ces guetteurs, ce sont les systèmes antioxydants.

En fait, l'ataxie de Friedreich fait partie d'un grand groupe de maladies qui sont liées soit à une mauvaise fabrication de l'ATP soit au mauvais contrôle des substances dangereuses produites au cours de cette fabrication, soit, plus probablement, bien souvent au deux à la fois : ce sont les maladies mitochondriales.

Pour donner une idée de l'incroyable diversité des maladies mitochondriales, on observe par exemple des maladies très, très graves du tout petit enfant, où le coeur, le cerveau, le foie, les reins, où n'importe quel organe, (juste l'un, ou tous ensemble), ne fonctionnent pas correctement, mais aussi des maladies touchant l'adulte en donnant une myopathie, ou encore touchant des personnes âgées qui deviennent plus ou moins aveugles, ou des malades qui vont développer des tumeurs bénignes, très rarement cancéreuses, etc.
En plus, les mitochondries sont très fragiles et sont sensibles à de nombreuses substances et à certains médicaments : un des derniers exemples en date, les traitements utilisant l'AZT pour les malades atteints du SIDA qui peuvent entraîner des maladies mitochondriales chez certaines personnes traitées…
Pour les malades, ou pour bien des médecins, chacune de ces maladies est identifiable et distincte des autres. Ceci est bien normal, puisqu'elles se présentent totalement différemment, vont évoluer très différemment, êtres plus ou moins graves, nécessiter des soins totalement différents, et les unes ne vont pas donner les autres.

Mais pour nous chercheurs, nous savons maintenant qu'à l'origine de tout cela c'est la même chose qui ne fonctionne pas bien et que c'est cela qu'il faut réparer ou protéger, la capacité des usines (nos cellules) à fabriquer l'énergie et à bien le faire.
D'ailleurs, on n'est pas sûr à ce jour que le vieillissement normal ne reflète pas lui-même la baisse progressive de la capacité des cellules à produire de l'énergie ou à produire celle-ci correctement. En bref, les mitochondries de toutes et tous fonctionneraient bien un certain temps, et puis de plus en plus mal… et les maladies mitochondriales seraient une sorte d'accélération de ce phénomène soit généralisé à tous le corps, soit à certains organes.

Le résultat de tout cela, c'est qu'un nombre très, très important d'équipes de recherche travaillent partout dans le monde sur ces questions, parfois même sans le savoir, et que celles qui consacrent leur travail à l'Ataxie de Friedreich suivent très attentivement tous ces travaux pour en tirer un maximum d'information. Nous-mêmes travaillons à l'hôpital Necker-Enfants Malades sur un très grand nombre de maladies mitochondriales de l'enfant et, en permanence, ce que nous apprenons sur une maladie nous aide à comprendre mieux les autres, et comprendre c'est une des façon de pouvoir un jour combattre.

On pourrait distinguer deux types de maladies mitochondriales :
- Celles où la machine qui fabrique l'ATP ne fonctionne pas bien, parce qu'une pièce manque ou est de mauvaise qualité ;
- Celles où la machine se dégrade trop vite.
L'ataxie de Friedreich c'est plutôt le deuxième type, puisque nous savons que les éléments qui constituent la machine elle-même sont correctement fabriqués.


Sur quoi travaillons nous maintenant ?

Nous avons donc, il y a maintenant 3 ans, essayé de comprendre ce qui détériorait la machine à fabriquer l'ATP, et nous avons identifié, en étudiant quels éléments précisément étaient défectueux , les produits qui les dégradaient.
Il est ainsi apparu qu'il s'agissait des radicaux libres évoqués plus haut. En fait, ceci était une information extrêmement importante puisqu'elle nous a conduit à montrer, dans nos tubes à essai d'abord, l'effet protecteur d'agents chimiques anti-oxydants, puis à organiser, après de nombreuses difficultés, le premier essai avec l'idébénone, qui est un de ces agents anti-oxydant, et qui vient de se terminer.

À l'époque, c'est-à-dire jusqu'à il y a un an et demi, nous pensions que le fer s'accumulant dans les mitochondries au cours de la maladie, la source des radicaux libres était ce fer accumulé. En effet, d'une façon identique à ce que chacun connaît, et là il ne s'agit pas d'une image, le fer rouille progressivement et ceci entraîne la production de radicaux libres. Tout semblait logique et même certains médecins pensaient à utiliser des agents qui diminueraient le fer dans l'organisme comme médicament.

Notre vue à désormais changée pour deux raisons principales :

1)   Nos collègues de Strasbourg, Hélène Puccio, Michel Koenig et toute leur équipe, avec qui nous travaillons, ont produit ( ?) - et c'est un vrai tour de force - des souris qui présentent une maladie de Friedreich (en tout cas qui en reproduisent de nombreuses caractéristiques) et l'étude détaillée de ces souris a montré que les mitochondries ne fonctionnaient plus très bien avant que le fer ne s'accumule.
2)   Nous venons de montrer (et ceci est tout neuf) que des cellules de la peau de patients atteints d'ataxie de Friedreich (ainsi que les souris modèles d'ailleurs) avaient perdu la capacité de mettre en route les systèmes naturels qui en permanence surveillent les radicaux libres produit dans les mitochondries, ces guetteurs que sont les systèmes antioxydants. En fait, le fer pourrait s'accumuler plus tard dans la maladie, du fait de la destruction de la machine à fabriquer l'énergie (cette machine contient plein de fer) plutôt que l'inverse.

Cela ne change pas grand-chose au résultat des courses. Mais pour nous, cela indique de nouvelles pistes pour attaquer la maladie, avec trois idées :
un, il faut absolument continuer à utiliser les substances anti-oxydantes artificielles comme l'idébénone (le Mnésis) - même si elles n'ont pas toujours l'effet spectaculaire et rapide observé chez certains - deux,  il faut trouver d'autres substances antioxydantes, trois,  il nous faudrait être capable de " réveiller " les guetteurs. Ceux-ci sont assez mal connus et les mécanismes qui les contrôlent encore moins. Mais sachant ce que nous voulons comprendre, cela nous donne une nouvelle voie de recherche et l'espoir d'utiliser les systèmes antioxydant naturels (probablement les plus efficaces) pour contrer la maladie.

Un dernier aspect de nos travaux est un peu différent, car il y a plusieurs façons d'avancer vers une thérapie :
-soit en utilisant une démarche rationnelle en essayant de comprendre (ce qui s'est passé en fait pour l'ataxie de Friedreich, puisque

1)  Le gène a été identifié,
2)  La fonction du gène est découverte,
3)  Une substance, l'idébénone, a été sélectionnée parce qu'elle rétablissait la fonction dans un tube à essai),
- Soit en adoptant une démarche pragmatique qui vise à l'efficacité sans nécessairement comprendre, et une grande partie des succès de la médecine dans le passé est venue d'une telle démarche.
Nous avons donc également travaillé dans cette direction et depuis deux ans nous tentons d'obtenir que des cellules de la peau de patients atteints d'ataxie de Friedreich lorsqu'elles sont mises en culture meurent rapidement par rapport à des cellules de peau de personnes non atteintes de la maladie.

L'idée derrière ces travaux est de réaliser un système simple dans lequel en quelques jours les unes meurent et les autres survivent. Ceci obtenu, il sera possible de tester toutes sortes de molécules " au hasard " qui permettront aux cellules de la peau des patients de survivre (cela je n'ai pas le droit de le dire encore, mais je crois que nous sommes au bout du tunnel sur cette question grâce au travail de Vanna Geromel, une jeune femme italienne qui travaille avec nous depuis maintenant trois ans).
Nous travaillons avec une petite entreprise en Suisse qui pourra tester en quelques semaines jusqu'à 80.000 molécules (80.000 !) dans ce système cellulaire et qui déjà nous propose de tester une vingtaine d'entre elles connues pour leurs propriétés antioxydantes. Évidemment entre l'identification d'une telle molécule et la mise à disposition d'un médicament, le chemin peut être bien long. Les lois européennes pour les médicaments dits orphelins ont cependant été bien améliorées (rassurez vous il y a encore de la marge…) et l'histoire de l'idébénone montre aussi que les choses peuvent avancer si l'énergie est là !

La thérapie génique (remplacer le gène non fonctionnel dans les cellules) de cette maladie se heurte malheureusement encore à un nombre extrêmement important de problèmes. En effet, il faudrait ici remplacer le gène non fonctionnel dans un grand nombre de cellules (cellules cardiaques et neurones en particulier) ce qu'actuellement nous ne savons pas faire.
Deux points cependant importants dans le cas de l'ataxie de Friedreich.

- Il sera sans doute possible un jour (quand ?) d'atteindre le coeur, en utilisant certaines cellules musculaires, dites cellules souches, qui gardent la possibilité de se transformer en cellules cardiaques;
- Dans cette maladie, le gène fonctionne toujours un peu, et la gravité est une question quantitative : moins le gène fonctionne moins cela va. Donc si l'on pouvait soit améliorer son fonctionnement, soit augmenter, ne serait-ce qu'un peu la quantité de protéine produite (par quel moyen ?) peut-être cela suffirait-il à améliorer la situation.
Nous restons donc bien sûr également extrêmement attentifs à tous progrès qui seraient réalisés dans ces différents domaines.




Et l'idébénone, on en est où en France?

Beaucoup d'entre vous connaissent maintenant le médicament, l'utilisent ; quelque uns ont arrêté d'en prendre, et ceci est compréhensible même si c'est sans doute une erreur, car certains ont vu des effets importants et d'autre pas grand-chose. Beaucoup de choses ont aussi été dites par les uns ou les autres, malades ou médecins, neurologues ou pédiatres. Distinguons deux choses :

a) Sur le plan cardiaque, il n'y a pas d'ambiguïté : pour une grande majorité de patients l'idébénone bloque l'évolution de la maladie au plan cardiaque et pour certains, elle entraîne même une régression spectaculaire. Pour quelque uns, à ma connaissance 4 ou 5 sur plus de cent patients traités dans notre hôpital, la cardiomyopathie a continué à évoluer dans le mauvais sens. Il s'agit de cas où la cardiomyopathie était malheureusement très avancée. Il y a deux possibilités que nous pouvons considérer, soit l'idébénone n'atteint pas sa cible dans les cellules cardiaques des patients, soit les dégâts diffèrent au cours de la maladie cardiaque, ou chez certains patients, et sont difficilement réversibles.
b) Au plan neurologique, la situation est nettement plus difficile à clarifier. L'idébénone clairement ne bloque pas de façon spectaculaire l'évolution de l'ataxie chez une majorité de patients sur une période de un à deux ans. D'autre part, certains signes, en particulier la voix et le mouvement des mains sont améliorés de façon sensible et indiscutable chez certains patients.


Que conclure donc ?

a) le médicament atteint le système nerveux (en quantité suffisante ?) ;
b) il est difficile de bloquer un processus de dégénération des cellules nerveuses une fois qu'il est lancé ;
c) sauf en cas d'effets secondaires majeurs, il faut absolument persévérer, puisque peut-être comme pour les symptômes cardiaques de quelques patients, il faut laisser le médicament agir sur une plus longue période et peut-être à plus forte dose pour infléchir l'évolution de la maladie.




Et ailleurs ?

Nous savons que deux petites études (petites… par le nombre de patients, de l'ordre d'une dizaine), une en Italie et une au Canada confirment pleinement nos résultats en montrant un effet clair au plan cardiaque de l'idébénone après quelques mois de traitement.
Une troisième réalisée en Allemagne conclue à l'absence d'effet. De nouveau un petit nombre de patients, mais cette fois de façon assez étonnante, l'étude porte sur 6 semaines ! Autant dire que les initiateurs de cette étude ont vraiment péché par excès d'optimisme : pourquoi pas quelques jours.
Alors que nous avons toutes les difficultés du monde à publier les résultats obtenus en France sur un grand nombre de malades, les résultats de ce type d'étude parfaitement non informative, soit par le nombre de patients, soit par la durée de l'étude sont déjà publiés.

Notre difficulté : nous avons préféré soigner les malades, tout le monde a reçu du médicament (puisque nous savions qu'il y avait une chance que cela marche depuis maintenant 3 ans), plutôt que de faire de la "Belle Science" (une étude avec placebo). En l'occurrence, cette science-là n'est pas si belle, mais bien plutôt absurde.
En effet, la maladie n'évoluant jamais d'elle même dans le bon sens, dès lors qu'il est possible d'établir un effet positif sur un critère objectif (ici la régression de l'hypertrophie du coeur) faire un groupe " placebo " n'a non seulement ni valeur scientifique ni sens, mais devient même éthiquement difficilement défendable. Et nous connaissions cet effet positif sur quelques enfants avant de débuter cette étude… nos collègues Allemands aussi d'ailleurs!

Un dernier essai commence actuellement aux USA, pour lequel il ne devrait pas y avoir de réponse avant plusieurs mois voir un à deux ans. L'ailleurs, ce sont aussi tous les malades qui de par le monde ont entendu parler de l'idébénone, mais ne peuvent l'essayer, soit parce qu'il n'est pas disponible, soit parce qu'il est trop cher. Il s'agit là d'un problème de solidarité humaine, qui comme pour de nombreuses maladies (par exemple le SIDA en Afrique), réclame toute notre attention et je suis certain que les associations de malades, les associations humanitaires, doivent également s'emparer de ce problème et marteler un unique message vers les politiques :
La santé, en Europe, comme dans le monde, ne devrait pas être une occasion de "faire du fric", pour les maladies rares… comme pour les moins rares !